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Universidad Catolica Andres Bello -Escuela de Psicologia 1º año ---Psicobiologia---

Sobre genes y Psiquiatría

FUENTE: INTERPSIQUIS. 2001; (2)

Augusto Garbari Espinosa*

*Médico-Psiquiatra adjunto al Centro de Salud Mental del Este "El Peñón"
Universidad Central de Venezuela (Caracas, Venezuela)
Apartado Postal: Apartado el Este 51793. Caracas, Venezuela
E-mail augusto@etheron.net
URL: www.residentesdepsiquiatria.org.ve

[otros artículos] [25/2/2001]

Resumen

La editorial de la Revista American Journal of Psychiatry de julio del 2000, realizada por Cook(1), abre una puerta a los profesionales en Salud Mental al vasto mundo del genoma humano, y corrobora la tendencia en psicopatología de considerar una necesaria interrelación entre genes y ambiente. En tal sentido, profundizar en dicha interrelación (genes-ambiente) permite abrir el abanico de posibilidades hacia teorías más completas de comprensión de la mente, así como ofrece la posibilidad de tratamientos más adecuados de la enfermedad mental. Sin embargo, a pesar de los avances en investigación, aún persisten autores que sostienen enfoques puramente biologicistas o enteramente humanistas, lo cual retrasa el saber científico, más aún si tal paradigma persiste en espacios académicos. Kandel(2), en la Revista American Journal of Psychiatry de abril de 1998, publicó un primer abordaje holístico e integral sobre la temática. Dicho autor plantea cinco principios, tres de los cuales se relacionan directamente con la necesaria interacción biología y medio ambiente, al buscar comprender la mente y sus enfermedades: Principio 3: "...Los genes alterados, por si solo, no explican todas las variantes de la enfermedad mental. Los factores sociales y del desarrollo contribuyen de forma importante..." Principio 4: "...Las alteraciones en la expresión genética inducidas por el aprendizaje, originan cambios en los patrones de conexión neuronal..." Principio 5: "...La psicoterapia y la intervención psicosocial (que ocasionan cambios a largo plazo en el pensamiento y comportamiento) afectan la expresión genética, ya que producen modificaciones de las conexiones sinápticas, así como cambios estructurales en los patrones anatómicos de interconexión de las vías neurales..." Cook(1), por su parte, indica que los déficits y/o las alteraciones de locus genéticos se traducen más que en una enfermedad, en la vulnerabilidad o predisposición a padecer desórdenes mentales, por ende, más allá del déficit o la presencia de genes disfuncionales, existen genes protectores de enfermedad cuya presencia involucra una mayor predisposición a ser saludables, así como su ausencia aumenta el riesgo a enfermar. Del mismo modo, la generación o protección de enfermedad en la mayoría de los trastornos mentales no es causa de un único locus genético, sino que es consecuencia de la presencia, alteración o ausencia de varios de ellos, y de los mecanismos de regulación genética, lo cual complica la comprensión de los procesos subyacentes. De manera que, además de considerar la acción de los genes y sus interacciones, debe entenderse su relación con los diversos factores asociados al desarrollo neural del embrión, como el ambiente intrauterino, las condiciones del parto y los primeros años del individuo, así como la interacción y vinculación del organismo con su medio, y los efectos de éste sobre el neurodesarrollo y los genes. Esta complejidad de factores que inciden en la génesis de la enfermedad mental, fue descrita por Freud(3) hace más de 100 años, quien usó el término "series complementarias" en diferentes capítulos de su obra con la intención de mostrar la estrecha relación entre herencia, constitución, ambiente y noxa, de forma especial al argumentar su teoría del trauma psíquico en la génesis de la enfermedad mental. Cómo el Proyecto Genoma dará luces en la enfermedad mental es un punto álgido y harto complejo por lo novedoso de tales hallazgos, sin embargo, no por ello imposible. En tal sentido, la presente revisión intenta dar una aproximación al tema, ya que profundiza sobre las ideas expuestas por Cook(1), Kandel(2) y Freud(3), se aventura en esbozar el futuro de las intervenciones farmacogenéticas, con énfasis en los aspectos relacionados a la ética de tales tratamientos, y desarrolla un elemento que resulta de gran interés al estudio de la mente y la genética: "el preconcepto". El preconcepto, intuido en cierta medida por Sócrates cuando dijo que ya se nace con el conocimiento y durante la vida solo lo recordamos(4); luego pasó al saber científico cuando Darwin incluyó conceptos relativos a él en el Origen de las Especies(5), los cuales fueron desarrollados posteriormente por Freud(3). Hoy día la tesis del preconcepto ha sido retomada por las neurociencias actuales, y entre los diversos autores se encuentran Butterworth y Hauser(6). El preconcepto, en esencia, comprende elementos mentales presentes en nuestro genoma, y representa un psiquismo inconsciente previo al nacimiento, que viene evolucionando desde la filogenia del ser humano, y que se expresa, regulado por diversos factores, durante la ontogenia del individuo. Para dar un símil, en términos de los sistemas de computación sería un programa ya instalado pero abierto a modificación, a cambios.


La primera evidencia de que los genes intervienen en el desarrollo de enfermedades mentales fue dada por Kallman(2) en 1930, cuando indicó que la esquizofrenia debía tener alguna asociación con la genética, ya que la prevalencia de dicha enfermedad variaba poco, encontrando un 1% en todo el mundo pese a que los factores del medio ambiente son muy diversos. De igual forma, observó que entre los parientes (hijos y consaguíneos de pacientes con esquizofrenia) aumentaba al 15%, lo cual apuntaba que la esquizofrenia debía tener una agregación familiar. Sin embargo, la base genética de una enfermedad no puede inferirse solo por el aumento de la incidencia entre familiares, ya que no toda condición presente en una familia debe responder a causas genéticas. En tal sentido, la salud, la pobreza, los hábitos y los valores, también son condiciones familiares, así como en la temprana infancia las deficiencias nutricias, entre ellas la pelagra. Para distinguir los factores genéticos de los factores ambientales, Kallman comparó la tasa de enfermedad en gemelos idénticos (monozigotos) y en gemelos fraternos (dizigotos). Como sabemos, los gemelos monozigotos comparten todos sus genes, mientras que los gemelos dizigotos comparten el 50% de sus genes (como los hermanos). Si la esquizofrenia fuese causada enteramente por los genes los gemelos monozigotos tuviesen una tendencia idéntica a desarrollar la enfermedad pero ocurre, sin embargo, que los factores ambientales están involucrados, ya que el gemelo monozigoto de un paciente con esquizofrenia no tiene una concordancia idéntica. Sobre la base de lo anterior, el ambiente debe tener una gran importancia en la esquizofrenia, entendido el ambiente como las condiciones externas al gen, que abarcan desde los factores de interacción entre los genes (ambiente genético), hasta los factores psicosociales(7).
Profundizando en el tema, los estudios de gemelos con esquizofrenia han mostrado que los monozigotos tienen una concordancia del 45% que disminuye a un 15% en los hermanos dizigotos(2). En tal sentido, y para entender mejor trastornos mentales como la esquizofrenia, se considera de importancia en la etiología de la enfermedad mental el "locus de rasgo cuantitativo" (LRC). Éste representa un gen, de varios implicados, que contribuye a cambiar en una sola dirección un determinado fenotipo, sea la presión arterial o un síntoma por déficit. Un ejemplo clásico de LRC es el transportador de serotonina, más especificamente, la variante en la longitud del gen transportador de serotonina (SLC6A4)(2). La presencia de dicho gen ocasiona un cambio en la distribución de la proteína transportadora en los tejidos en que se expresa (Lesch KP et al y Little KY et al en (1)), sin embargo, como ocurre en los LRC de la presión arterial el gen SLC6A4 no determina completamente el nivel del transportador de serotonina, dicho gen solo contribuye a tal efecto. De tal modo, la presencia de los LRC, así como la existencia de otras condiciones, dirige la expresión del fenotipo. Por lo tanto, mientras mayor cantidad de LRC de un determinado fenotipo esté presente y se exprese, mayor será la posibilidad de aparición de dicho rasgo fenotípico.
En base a lo expuesto, el LRC puede explicar la gran diversidad clínica de presentación de las enfermedades mentales, ya que los casos de un gen autosómico dominante mendeliano, cuya sola presencia explique la enfermedad, son pocos. El único caso conocido, hasta los momentos, es la enfermedad de Huntington. Ésta es una enfermedad neurológica, degenerativa, hereditaria, autosómica y dominante, que conduce a un deterioro mental que termina en demencia. Wangensteen señala: "En esta enfermedad, si uno de los padres posee el gen (y por lo tanto, ha desarrollado la enfermedad), los hijos poseen un 50% de padecerla. La enfermedad de Huntington no se salta generaciones. Si no se hereda el gen, no se puede transmitir a la descendencia. Del mismo, modo, si se hereda el gen, inevitablemente se padecerá la enfermedad, más tarde o más temprano. En 1993, tras una búsqueda de diez años, los científicos aislaron el gen que la provoca, el cual está localizado en el cromosoma 4. Ahora los esfuerzos se centran en averiguar la función exacta del gen en su estado normal y como el gen mutante puede causar tantos daños. Con el descubrimiento del gen se desarrolló una nueva prueba genética para detectar si un individuo tiene el gen. El nuevo test únicamente requiere de un sencillo análisis de sangre del paciente, a diferencia de la prueba antigua que requería muestras de varios miembros de su familia. Esta prueba, inevitablemente, plantea a las personas en riesgo el dilema de conocer previamente, a veces con varias décadas de adelanto, si van a padecer una enfermedad terrible y mortal, así como la posibilidad de conocer durante las primeras semanas de embarazo si el futuro hijo de una persona afectada posee el gen. Ante ello surge la duda razonable si es ético o no abortar a una persona que quizás pueda llevar una vida normal y completamente sana durante al menos treinta años, incluso con la posibilidad de que ésta se alargue hasta los sesenta o setenta años de edad"(8); duda que se puede extrapolar a los distintos hallazgos que deparan los resultados del Proyecto Genoma.
Retomando la etiología genética de la Esquizofrenia, y en apoyo a la tesis del LRC, Tsuang et al(1) sugieren la necesidad de aplicar nuevamente el concepto de "esquizotaxia" en la nosología de la esquizofrenia, ya que argumentan que la clínica esquizoidea comprende un abanico fenotípico que va desde la norma hasta la esquizofrenia de mal pronóstico. Tsuang et al consideran, como Crow, el enfoque continuo de la esquizofrenia (y las psicosis afectivas), más que el enfoque categórico propuesto por los manuales. De modo que, la expresión de los diversos grados del espectro esquizoideo resulta de la presencia de determinados LRC, a medida que el individuo presente un mayor número de tales locus y ocurran las condiciones ambientales necesarias para su expresión (que serán menos en la medida que existan un mayor número de locus genéticos predisponente a la esquizofrenia), en esa misma medida aumentará el riesgo, tendencia o vulnerabilidad del individuo a presentar la enfermedad. Por ende, el resultado de la ecuación no resuelta entre lo que traemos y lo que adquirimos marca la diferencia entre lo normal y lo patológico. Al concluir su trabajo, Tsuang et al plantean que la presencia de la esquizotaxia en un individuo puede determinar aspectos psíquicos anormales como la esquizofrenia o rasgos fenotípicos sanos como la creatividad.


Kandel, por su parte, señala que el funcionamiento mental normal y sus procesos mórbidos son fenómenos muy complejos, por lo que el paradigma "un gen una enfermedad" ya no puede mantenerse(2). Los genes no codifican fenotipos de comportamiento de forma directa, del modo como un simple gen codifica una simple proteína. Un simple gen no puede codificar un comportamiento por más sencillo que éste sea, ya que el comportamiento involucra circuitos neurales que comprenden muchas células, cada una de las cuales expresa diversos genes específicos, que a su vez, dirigen la producción de múltiples proteínas en un momento determinado. De igual forma, los genes que se expresan en el sistema nervioso central codifican proteínas estructurales para los diversos pasos del neurodesarrollo, y codifican una gran variedad de proteínas que regulan las neuropsicofunciones, tal es el caso de las enzimas, los neurotransmisores y los receptores, necesarios para la actividad neuro-psíquica. En base a lo expuesto se puede observar que se necesita la expresión y regulación de una gran cantidad de genes autosómicos, así como de genes tipo LRC, para el normal desarrollo y funcionamiento de las complejas redes neurales involucradas en los aspectos neuropsíquicos y del comportamiento.
Darwin hace más de un siglo planteó que parte del comportamiento se hereda(5). Tal hipótesis ha sido poco explorada, ya que el desarrollo de estudios controlados sobre los factores heredables del comportamiento en humanos no es posible. En los actuales momentos no se puede manipular los genes con fines de investigación, por lo que solo se ha observado la influencia del medio ambiente en familiares consanguíneos, con importantes hallazgos en hermanos gemelos, como se mencionó al inicio de este ensayo. En tal sentido, Kandel(2) hace mención de algunos estudios recientes donde se comparó gemelos idénticos separados con individuos control (igualados en edad, sexo y estado socioeconómico), observándose que los gemelos compartían una gran cantidad de rasgos como gustos, preferencias, valores estéticos, aspectos religiosos, intereses vocacionales y otras condiciones, usualmente atribuidas a situaciones socio-culturales. Sin embargo, y a pesar que tales hallazgos asocian el comportamiento humano con componentes heredados, los gemelos pueden tener variaciones significativas como las demuestran otros estudios con rigurosas metodologías científicas, cuyos resultados ubican el énfasis de muchos rasgos del comportamiento en la influencia del medio ambiente(2).
Una investigación aprobada por el Proyecto Genoma a finales del 2000 permite la modificación del genoma en un primate superior (un chimpancé), con la finalidad de observar la relación genes, ambiente, cognición y comportamiento(9).
Este trabajo, posiblemente, dará respuestas en corto tiempo al eterno debate genes y ambiente en la génesis de la enfermedad.


Trastornos mentales y alteraciones genéticas

Sobre el tema, Ibáñez señala: "La esquizofrenia y el trastorno bipolar son los dos trastornos mentales sobre los que, en la actualidad, se dispone de un mayor número de estudios genéticos, tanto de epidemiología genética como de genética molecular. Los resultados de los diversos estudios de epidemiología genética (en familias, gemelos y adoptados) en ambos tipos de trastornos indican la existencia de una predisposición genética en la etiopatogenia de los mismos. Así por ejemplo, en la esquizofrenia, con una prevalencia media en la población adulta en torno al 1% con independencia de la raza o el país donde se estudie, muestra sin embargo un aumento del riesgo para desarrollar la enfermedad con una clara relación entre dicho riesgo y el grado de parentesco, tal como se muestra por ejemplo en los estudios del grupo liderado por Gottesman. El mayor riesgo corresponde a los gemelos monocigóticos, que presentan una tasa de concordancia para la esquizofrenia cercana al 50%, mientras que en los dicigóticos se sitúa en torno al 15%, y el riesgo va disminuyendo según decrece el grado de parentesco. En el trastorno bipolar encontramos también dicha relación entre el riesgo y el parentesco, situándose la concordancia media en gemelos monocigóticos en el 65% mientras que en los dicigóticos estaría alrededor del 14%. Los numerosos estudios de genética molecular en ambos tipos de trastornos, encaminados a la identificación de variantes genéticas específicas que representen un factor de predisposición genética, no han ofrecido resultados concluyentes. Si bien los análisis globales del genoma para determinar regiones de ligamiento han puesto de manifiesto la existencia de diferentes loci que confieren susceptibilidad para la esquizofrenia (cromosomas 6, 8 y 22, y probables loci en el brazo corto de los cromosomas 9 y 20) y para el trastorno bipolar (loci propuestos en los cromosomas 11, 18, 21 y X), sin embargo, los estudios de ligamiento con polimorfismos genéticos y los estudios de asociación sobre genes candidatos, siguiendo las hipótesis etiopatogénicas postuladas en dichos trastornos, han mostrado hasta ahora resultados contradictorios y, en conjunto, no hay evidencias claras de la implicación de variantes alélicas específicas de forma inequívoca en estos trastornos. Los hallazgos discordantes de los estudios de ligamiento y asociación en estas patologías, algunos mostrando resultados positivos de dudosa relevancia (por ej. con polimorfismos que no se traducen en cambios funcionales) y otros que no son capaces de replicar hallazgos positivos previos, han puesto de manifiesto la complejidad genética de estos trastornos, que no se ajustan a un modelo de herencia mendeliano, y que pueden ser muchos los genes que mediante su interacción con factores ambientales puedan estar implicados confiriendo susceptibilidad para el desarrollo del trastorno. (Con estos) datos, el consejo genético familiar en la esquizofrenia y el trastorno bipolar se puede realizar basándonos en los resultados de los estudios epidemiológicos, es decir, informando del riesgo de padecer la enfermedad en los descendientes en función del grado de parentesco del sujeto que solicita el consejo genético, (ya que) el estudio del material genético proporcionado por técnicas como la amniocentesis no aporta información adicional relevante para el consejo genético en la esquizofrenia y el trastorno bipolar"(10)


La farmacogenética como posible tratamiento

La enfermedad de Alzheimer es la patología mental de la que se tiene resultados más concluyentes, en cuanto a su relación con factores genéticos. El subtipo de inicio temprano evidencia una alta agregación familiar. Sobre ese particular, Martin Carrasco señala: "En los últimos años se ha efectuado un gran avance en el conocimiento de las causas genéticas de la enfermedad de Alzheimer. Se han encontrado varias mutaciones patógenas en el gen de la proteína precursora del amiloide, en el cromosoma 21. También han sido clonados dos genes con herencia dominante en los cromosomas 14 y 1, denominados presenilinas 1 y 2, respectivamente. Las mutaciones en estos genes dan lugar a la enfermedad de Alzheimer de inicio muy precoz. En todos estos casos, el mecanismo patogenético más probable es el aumento del péptido amiloidogénico Alfa beta142. También se ha descubierto dos genes que aumentan la susceptibilidad de padecer la enfermedad. Existe una asociación entre el alelo epsilon-4 del gen de la apolipoproteina E (APOE) y la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. A pesar de que el alelo epsilon-4 aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer, algunos homozigotos epsilon-4 pueden vivir hasta edad avanzada sin desarrollar la enfermedad. En este caso, el mecanismo patogenético puede consistir en el incremento de la formación de placas neuríticas. Recientemente se ha informado del descubrimiento de un nuevo gen asociado a la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, independientemente de la APOE, y localizado en el cromosoma 10, pero aún se desconoce la proteína asociada(11).
Sobre la base de lo expuesto por Martin Carrasco, en los pacientes con alto riesgo para padecer la enfermedad de Alzheimer puede estar indicado el despistaje genético, sobre todo en aquellos casos donde exista una alta agregación familiar para la patología de inicio temprano. Hoy día existen Centros, tanto en Europa como en EEUU, especializados en la evaluación del riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer, entre ellos se encuentra EuroEspes donde existe un Servicio de Investigación Biomédica especializado en el área de Neurociencias Clínicas. www.euroespes.com (12).
A pesar del avance en cuanto al diagnóstico genético y la evaluación de riesgo a padecer la enfermedad, el tratamiento curativo de la enfermedad de Alzheimer es poco eficaz, en esencia se focaliza -luego de reconocer el deterioro cognitivo en etapas iniciales- en la administración de inhibidores de la colinestarasa, así como la indicación de psicofármacos en la comorbilidad psiquiátrica (depresión, alteraciones conductuales y estados delirantes), la cual ocurre con frecuencia durante el curso de la enfermedad. Sobre la base que la clínica de la enfermedad de Alzheimer es progresiva e insidiosa, su diagnóstico en etapas tempranas resulta dificil, ya que los cambios son sutiles y graduales, y tanto el paciente como los familiares suelen ignorarlos; de igual forma, muchos médicos suelen confundir la sintomatología cognitiva con estados depresivos, ansiosos o con los olvidos benignos propios del adulto mayor. Esta situación ocasiona que la mayoría de los diagnósticos se den en las fases intermedias o avanzadas, cuando los inhibidores de la colinestarasa, es poco eficaz por el extenso daño neuronal en tales estadios. Por ello, es en la prevención que hoy día más se puede hacer. Como se indicó en párrafos anteriores existe la posibilidad de detectar un riesgo aumentado mediante los estudios genéticos. De tal modo a aquellos individuos con mayores posibilidades de padecer una demencia tipo Alzheimer, se les puede indicar mejoras en su calidad de vida, tales como una dieta adecuada, ejercicio físico y mental, y la administración de fármacos antioxidantes, anti-inflamatorios no esteroideos y neuroprotectores (como los fármacos bloqueantes de Calcio).


Los estudios con ratones transgénicos, tipo "knock out" (ratones modificados geneticamente para que no expresen determinadas proteínas), han mostrado hallazgos interesantes en el campo de la investigación, con posibles aplicaciones futuras. En base a lo anterior, un artículo publicado en la revista Nature(13) muestra los resultados de la aplicación de una vacuna en ratones transgénicos, la cual en poco tiempo será probada en humanos. Basándose en el principio de que la Enfermedad de Alzheimer se debe a un aumento del acúmulo de beta-amiloide en el cerebro, se inmunizaron ratones con dicho péptido, lo que produjo que el sistema inmune del ratón vacunado bloquease la producción de placas de beta-amiloide, y se evita la incapacidad de nuevos aprendizajes. La vacuna no solo limpió el tejido cerebral de los depósitos de beta-amiloide, sino que clinicamente los ratones no presentaron las consecuencias comportamentales propias de la enfermedad.
Pero, más allá de la vacuna, tanto en la Enfermedad de Alzheimer como en otros desórdenes, entre ellos el VIH/SIDA, se está ensayando con diversas formas de terapia genética para corregir la enfermedad. Sobre este tema Willard realiza una revisión(14) en la que menciona como pocos de los cientos de protocolos realizados han tenido éxito. Hasta el año 2000, solo dos investigaciones reportadas habían logrado buenos resultados, el trabajo de Kay et al (publicado en la revista Nature) y el trabajo de Cavazzana-Calvo et al (publicado en Science), ambos mencionados por Willard(14).
Este autor, en dicho artículo, indica las diversas técnicas que se han ensayado para transferir ADN a células humanas, entre ellas: el ADN encapsulado en material lipídico, los vectores virales y el "cromosoma humano artificial (CHA)". Esta última técnica, el CHA, consiste en la introducción a la célula de un cromosoma artificial creado con el material genético necesario para reparar fallas genéticas, sean déficits de genes o su alteración. En tal sentido, la presencia del CHA en el interior de la célula como un cromosoma más, busca su interacción con la maquinaria genética con el objetivo de que se expresen proteínas estructurales y funcionales necesarias al organismo enfermo. A pesar de los diversos fracasos en los trabajos donde se ha introducido CHA en células de cultivo, el estudio de Mays et al con el gen HPRT clonado en un CHA, ensayo por publicar(14), provee sin lugar a dudas la evidencia de que es factible diseñar y ensamblar una variedad de CHA que contengan genes, tanto para fines de investigación biológica como para fines terapéuticos. De esta manera, el uso de CHA como un vector a las células blanco enfermas debe resultar adecuado, sobre la base que es el método menos traumático para la célula, fácil de controlar y más ventajoso, al compararlo con otros vectores probados, ya que a)tiene una mayor capacidad de contener material genético, b)mantiene intacto el número de copias del genoma, c)tiene ausencia de efectos colaterales y d)regula a largo plazo la expresión genética.
A pesar de la emoción inicial por estos trabajos, aún se debe superar diversas fallas en su aplicación, entre ellas, se observa que los centrómeros del CHA presentan alteraciones en su estabilidad que deben ser corregidas para asegurar su permanencia en el interior de la célula. Además del estudio de Mays et al, existen varios protocolos de investigación donde se han introducido fragmentos de CHA en ratones que serán transmitidos a la progenie. Los resultados de tales estudios, en un corto tiempo, permitirán conocer cuál es la estabilidad y la capacidad de expresión de tales genes humanos introducidos en ratones, tanto in vitro como en vivo(14). Willlard concluye su revisión afirmando que, tanto el caso de la muerte de Jesse Gelsinger (mientras estaba sometido a una terapia genética) como los múltiples fracasos de los protocolos actuales, hacen necesaria una revisión de las terapias con genes, y sugiere que la reactivación de la técnica del CHA, que tiene solo tres años en la investigación básica, debe pasar al primer plano de la investigación.
Sin duda, los aspectos señalados en los párrafos anteriores hacen necesaria la consideración de las implicaciones bioéticas de estos potenciales recursos terapéuticos, con criterios apartados de las mojigaterías moralistas y apocalípticas, que mantengan el respeto por la vida y por el ser humano, cuyo objetivo último sea el proporcionar una mejor calidad de vida; por ende, la farmacogenética representa una esperanza a aquellos individuos que presentan enfermedades genéticas, susceptibles de mejora o cura mediante intervenciones en el material que compone el genoma.
La fase experimental del clonaje de embriones humanos para reemplazo de órganos inició este año en Inglaterra, lo cual hace del Reino Unido el país pionero en el desarrollo de tecnologías genéticas. Tal procedimiento busca el reemplazo de órganos dañados, por órganos sanos clonados de la misma persona, lo cual representa un profundo avance. El ser humano como ser perfectible dio un gran paso cuando modificó su medio ambiente, situación que le hizo diferente al resto de las especies. Más allá, logró decodificar el genoma y está en el camino de modificarlo, lo cual le capacita para mejorarse a sí mismo.


Desde el inicio de la vida han pasado 1 billón de años, cuando la naturaleza inició el largo camino de crear el genoma de la especie humana. En tal sentido, se sabe que el ácido nucleico más simple (el (L)-alfa-threofuranosyl oligonucleotides(15), evolucionó hacia ácidos nucleicos más complejos, como el ARN y el ADN, con la consecuente capacidad de autoduplicarse y rodearse de un microambiente proteico, lo que generó organismos aislados diferenciados del medio ambiente circundante.
Sin embargo, al equipo americano-inglés le tomó pocas décadas -desde el descubrimiento de la doble molécula en espiral del ADN por Watson y Crick- conocer su estructura y la secuencia del genoma humano. El 12 de febrero del presente año aparecieron publicados los primeros resultados que describen la secuencia completa del genoma del Homo Sapiens(16/17), y se prevee que será poco tiempo para conocer las funciones de los genes que lo conforman, así como los complejos mecanismos que regulan su expresión.
El rápido desarrollo de nuevas tecnologías para procesar información y la interrelación de grandes equipos multidisciplinarios internacionales lograda en torno al Proyecto Genoma, harán posible que se conozca cómo funciona nuestro genoma en un lapso de tiempo más breve de lo pensado. El uso de la técnica: "Interferencia mediada por ARN" (RNAi) abrió la puerta a la predicción de las funciones biológicas que corresponden a la estructura genética de organismos eucariotas simples, como el gusano Caenorhabditis elegans(19). Esta técnica ha permitido hasta los momentos conocer las funciones del 13,9% (378 genes) de los genes analizados en el Caenorhabditis elegans, lo cual sienta las bases para iniciar la construcción de la gran biblioteca genética que permitirá conocer las posibles relaciones entre el genoma, sus funciones y el ambiente(19).
La ciencia y la tecnología ya comenzaron a traducir el diccionario que contiene el significado de las infinitas palabras que pueden formarse con las 4 letras de la vida: adenina, guanina, timina y citosina. Los primeros resultados indican que la complejidad del genoma humano no está en la cantidad de genes(16/17), ya que es poco lo que nos diferencia en lo cuantitativo del genoma de la mosca o del gusano. La clave de la complejidad de los organismos parece estar en la forma como los genes interactúan entre sí y en los mecanismos que regulan su expresión, donde parece jugar un papel preponderante los segmentos con bases que se repiten y que no constituyen genes, llamados en un inicio, y de forma errada, el ADN basura o ADN chatarra.
En base a lo expuesto se puede entrever que, pese a la gran complejidad que representa el genoma y sus funciones, se está descifrando la piedra de Roseta que contiene las instrucciones de como están constituídos los seres vivos, la forma como se harán operativos estos formidables hallazgos, a mi entender, representa uno de los más grandes retos para la humanidad.



La idea del preconcepto(20) involucra un psiquismo inconsciente, previo al nacimiento y heredado filogenéticamente, que representa la matriz psíquica primigenia ya inserta en nuestro genoma, la cual contiene una constelación de elementos psíquicos y comportamentales potenciales que pueden ser considerados como “tendencias” que han permanecido desde nuestros antepasados. Tales elementos psíquicos y comportamentales primitivos, constituyen los restos que la evolución de las especies ha conservado en trazas genéticas, desde los organismos menos evolucionados, pasando por los mamíferos, hasta los primates superiores y el hombre.
Estas trazas genéticas preservadas hasta al ser humano, componen el esqueleto pulsional que durante la ontogenia del individuo se enlaza a diversos correlatos representacionales de tipo afectivo, cognitivo y motor. Esta estructura pulsional, se manifestará de acuerdo a factores del individuo y a su interacción con el ambiente, el cual la modifica y moldea. En tal sentido, la expresión de preconceptos se encuentra regulada tanto por las necesidades del individuo como por las condiciones del medio que le obligan a una adaptación. Para comprender como se produce la expresión del preconcepto, existe un elemento que Velasco extrae de la teoría de sistemas, "el atractor"(21).
El atractor constituye el medio que permite al preconcepto su paso de un espacio "virtual" a un espacio “real", es decir, de un plano latente a un plano manifiesto. Un símil operativo del proceso sería el paso del genotipo al fenotipo, o como señalé en artículo anterior(20), el elemento intermedio que permite el paso de elementos inconscientes a un nivel conciente. Así entendido, el preconcepto lleva implícito una tendencia, mientras que el atractor constituye el medio que permite que dicha tendencia se exprese. En el caso de la genética permite expresar un fenotipo de determinado genotipo, y en el caso de la dinámica mental, el atractor permite que elementos inconscientes se manifiesten en el plano conciente(20). Esta analogía, de lo inconsciente a lo conciente y del genotipo al fenotipo, es una abstracción que trata de ejemplificar conceptos que aún resultan poco precisos.
Los hallazgos sobre la secuencia del genoma(16/17) abren un espacio a la reflexión, que hace posible relacionar los preconceptos con el "ADN basura" o "ADN chatarra”. Este ADN basura comprende aquella parte del genoma que contiene los restos genéticos provenientes de nuestros padres ancestrales, es decir, es una especie de "fósil genético" inserto en nuestro genoma que no contiene genes(7). Sin embargo, su presencia parece tener gran importancia, ya que se relaciona con los complejos mecanismos de regulación de la expresión genética, entre otras funciones.
Las recientes publicaciones sobre la secuencia del genoma humano indican que la complejidad de los organismos superiores depende más que del número de genes, de la presencia de este tipo de ADN, mal llamado ADN basura. Estos restos genéticos, preservados y heredados desde la filogenie de las especies, tienen un fin, y como todo material genético se encuentra en constante revisión y actualización por los procesos de la evolución y de la mutación. Gran parte de esta información que conforma el ADN basura está intercalada entre los genes, y muchas veces su extensión es muy amplia, formando grandes extensiones libres de genes denominadas “zonas desérticas” en las que se repiten secuencias de bases constantemente(16). En referencia a este punto Lander señala: “Lo sorprendente de los nuevos descubrimientos del genoma es que los genes relativamente escasos encontrados en los 3.100 millones de pares básicos, están amontonados en grupos. Y entre medio hay vastos espacios "desérticos", reiteraciones de nucleótidos que parecen tartamudeos sin sentido que, sin embargo (como ya se indicó en párrafos anteriores), deben estar relacionados con los complicados procesos de regulación genética. De igual modo, algunos de ellos, que a veces repiten la misma secuencia una y otra vez, parecen ser indicadores de la historia de la evolución. Una parte del ADN chatarra, llamado secuencia AL, es un fragmento repetitivo que debe resultar de gran importancia para el genoma, ya que éste se preocupa mucho de tener los AL cerca de los genes, y a pesar que los AL parecen haber aparecido en el genoma muy recientemente, y en áreas pobres en genes, el proceso de transposición los ha movido cada vez más cerca de los genes efectivamente funcionales”(18). En tal sentido, ya se ha comienzan a dar hipótesis sobre estas secuencias repetidas de ADN que no conforman genes. “Si se los elige, alguna función tienen. Una posibilidad es que estén relacionados con el manejo del estrés. Suponga que necesita regular proteínas en un ambiente de estrés. ¿Usaría para ello una proteína? No. Cualquier proteína reguladora también se “estresaría”. Buscaría algo extremadamente abundante y próximo a los genes. Tal vez resulte que los AL son nuestros amigos. Y los estábamos llamando chatarra. De modo que, tal vez fue como los seres humanos aprendieron a hacer tanto con tan pocos genes, utilizando en su ayuda otros elementos del ADN, por lo que, los investigadores tendrán que revisar a fondo en este ADN basura”(18). Relacionando conceptos cabe especular la existencia de un nexo entre tales segmentos repetitivos del ADN y las ideas expuestas, en el presente ensayo, sobre el preconcepto; debido a que el ADN basura representa una herencia de bases repetidas insertas en el genoma, y los preconceptos representan una herencia psíquica de nuestros antepasados.
Retomando la definición del preconcepto, éste sería como una tendencia posible o una potencialidad, más que un elemento psíquico o de comportamiento definido, lo que nos acerca a la noción de pulsión planteada por la teoría psicoanalítica. Para dar un ejemplo de la matriz preconceptual, se puede considerar las conductas de rechazo o acercamiento a estímulos que tienen organismos simples como las bacterias. Esta forma de aprendizaje básico, como plantea Kandel(22), tiene en los procesos neuronales de estimulación-inhibición o sinápticos de facilitación-bloqueo(22), su correlato en el ámbito de los mecanismos neurales de los organismos superiores; es decir, en organismos simples tales conductas se originan de preconceptos sobre los que se construyen los pensamientos más elaborados y los sentimientos más sublimes, en los organismos complejos como el hombre. Otro ejemplo para comprender lo señalado, en términos de informática, los preconceptos se pueden comparar con programas abiertos que manejan información binaria. Tales programas originan conductas primitivas en las especies más simples, los cuales, a medida que los organismos evolucionan, permanecen como la matriz arcaica de los comportamientos más complejos, que, a su vez, son potencialmente generadores de emociones y cogniciones en el hombre; es decir, son "el barro con el que se moldea la psique".
Freud, en su ensayo Análisis Terminable e Interminable devela, gracias al estudio de casos clínicos, cómo lo biológico impenetrable y primitivo yace bajo el aspecto psicológico. En dicho ensayo, argumenta que existe un núcleo arcaico biológico en toda manifestación psíquica, al describir la esencia de los pensamientos y comportamientos repetitivos de sus pacientes, lo que se relaciona con al atractor ya descrito(20/21). La metáfora de "la roca vírgen", utilizada por Freud, explica mejor esta idea: "Por cierto que esto debe ser así, pues lo biológico juega para lo psíquico realmente el rol de la roca virgen subyacente... La roca natural de lo psíquico es lo biológico, en otras palabras, el mismo instinto"(23


).
En otros apartados de su obra Freud afirma, de forma repetida, que el hombre ha adquirido huellas mnémicas imborrables durante su evolución que permanecen alojadas en el inconsciente del ser humano, y que se manifiestan mediante los sueños en los normales o por los síntomas en los pacientes psiquiátricos. Tales elementos psíquicos son anteriores a nuestras primeras impresiones del medio ambiente, pero se originan de la interacción y adaptación al medio. Sobre esta línea de pensamiento Freud argumenta que la culpa debe tener un origen arcaico y remoto, ya presente antes de nacer.
En los ensayos El Yo y el Ello(24) y Totem y Tabú(25), deja ver como: lo que una vez fue SuperYo (instancia psíquica que contiene las normas y los aspectos civilizadores que se forman de la relación con los padres) puede pasar a ser Ello (instancia psíquica conformada por la matriz instintiva o pulsional). En tal sentido, en 1923, en el capítulo "el Yo y el SuperYo (ideal del Yo)"(24) afirma: "Esta génesis del SuperYo constituye el resultado de dos importantísimos factores biológicos... la larga indefensión y dependencia infantil del hombre y su complejo de Edipo... Esta particularidad, que creemos específicamente humana, ha sido definida por una hipótesis psicoanalítica como una herencia correspondiente a la evolución hacia la cultura, impuesta por la época glacial. La génesis del SuperYo, por su diferenciación del Yo no es ciertamente nada casual, pues representa los rasgos más importantes del desarrollo individual y de la especie. Creando una expresión duradera de la influencia de los padres, eterniza la existencia de aquellos momentos a los que la misma debe su origen... El "SuperYo" o ideal del Yo presenta, a consecuencia de la historia de su formación, una amplia relación con las adquisiciones filogénicas del individuo, o sea con su herencia arcaica... No sólo en los hombres primitivos, sino en organismos aún más sencillos, nos es preciso reconocer la existencia de un Yo y un Ello, pues esta diferenciación es la obligada manifestación de la influencia del mundo exterior. Hemos derivado precisamente el SuperYo de aquellos sucesos que dieron origen al totemismo... Se abre aquí el abismo entre el individuo real y el concepto de la especie... Los sucesos del Yo parecen, al principio, no ser susceptibles de constituir una herencia, pero cuando se repiten con frecuencia e intensidad suficientes en individuos de generaciones sucesivas, se transforman, por decirlo así, en sucesos del Ello, cuyas impresiones quedan conservadas hereditariamente. De este modo, abriga el Ello en sí, innumerables existencias del Yo, y cuando el Yo extrae del Ello su SuperYo, no hace, quizá, sino resucitar antiguas formas del Yo... (en tal sentido) La amplia comunicación del ideal del Yo con los sentimientos instintivos inconscientes nos explica el enigma de que el ideal pueda permanecer en gran parte, inconsciente e inaccesible al Yo".
Esta cita abre una puerta para entender como lo adquirido puede llegar a formar parte de la herencia. Luego, en el ensayo Múltiple Interés del Psicoanálisis, reconsidera el punto: "...En los últimos años ha caído el psicoanálisis en que el principio de que «la ontogenia es una repetición de la filogenia» podía ser también aplicable a la vida anímica, y de esta reflexión ha surgido una nueva ampliación del interés de nuestra disciplina. El interés del psicoanálisis para la historia de la evolución"(26); y hacia el final de su obra Freud recalca, en Moisés y la Religión Monoteísta, que existe una transmisión filogenética de las huellas mnémicas adquiridas desde nuestros antepasados, al afirmar: "Sostengo... en este punto la concordancia entre el individuo y la masa: también en las masas se conserva la impresión del pasado bajo la forma de huellas mnémicas inconscientes"(27).
Este planteamiento de Freud se sustenta en los nuevos descubrimientos de las neurociencias. En tal sentido, en el Yo y el SuperYo(24) Freud expone: "Según la hipótesis que expusimos en «Totem y Tabú», fueron desarrollados filogénicamente del complejo paterno: la religión y la moral, por el sojuzgamiento del complejo de Edipo propiamente dicho, y los sentimientos sociales, por el obligado vencimiento de la rivalidad ulterior entre los miembros de la joven generación. En todas estas adquisiciones morales, parece haberse adelantado el sexo masculino siendo transmitidas después, por herencia cruzada, al femenino"; hipótesis que, de forma sorprendente, coincide con los hallazgos sobre las conductas de apego, ternura y alimentación de la madre hacia la cria. En dicho estudio, realizado por Li et al en ratas(28), se evidencia que la regulación de ese importante componente de la conducta materna hacia la cría, parece estar regulada, en gran parte, por la expresión de un gen aportado por el padre, el gen paterno "Peg3".
Si se observan ambas tesis y se extrapola el señalamiento de Freud ("En todas estas adquisiciones morales, parece haberse adelantado el sexo masculino siendo transmitidas después, por herencia cruzada, al femenino"(24)) a conductas más primitivas, el hallazgo del estudio mencionado coincide con la hipótesis dada por Freud hace un siglo.
Además de esta analogía, muchas investigaciones en neurociencias aparecidas en los últimos 2 años en las revistas "Science" y "Nature" le dan vigencia a muchos planteamientos de la obra de Freud. En el caso particular de la existencia de huellas mnémicas filogenéticas asociadas al preconcepto, Butterworth evidencia que el hombre, así como en otros mamíferos, posee "módulos cerebrales función específica", que son entidades neuroanatómicas y funcionales presentes en nuestro cerebro antes de nacer(6). Estos módulos, lejos de ser estáticos, tienen la posibilidad de desarrollarse y modificarse por la experiencia. De tal manera, Butterworth asegura que los humanos, así como otros animales, ya vienen dotados con un módulo numérico cognitivo que permite procesar pensamientos numéricos simples, como la capacidad de contar hasta cuatro, la cual es innata en el hombre, así como en otros mamíferos(6).
Sobre esta línea de pensamiento, los aportes de la biología de la evolución, la neurobiología, las ciencias cognitivas, la psicología del desarrollo y la lingüística, sugieren que la psique comprende una serie de módulos o “sistemas con dominios específicos” designados por selección natural y predeterminados para servir a funciones(6). Lo descrito implica la existencia de tendencias psíquicas y de comportamiento, almacenadas en los módulos descritos, conformada por potenciales capacidades innatas ya codificadas en segmentos del ADN, y como se plantea en este ensayo, posiblemente en el ADN basura. Estas potenciales tendencias psíquicas, que he denominado preconceptos, implican una actividad mental silente, latente e inconsciente, que puede manifestarse de acuerdo a las necesidades del organismo y su interacción con el medio.
En resumen, y usando un enfoque psicodinámico de la mente, los preconceptos comprenden la matriz primigenia e inconsciente del psiquismo, que alberga lo más arcaico y difuso de las pulsiones codificado en el genoma. Su manifestación debe comprender la regulación de estructuras neuro-anatomo-fisiológicas, descritos por Butterworth como módulos función específica, donde se sustenta el desarrollo de elementos afectivos, cognitivos y conductuales. Tal herencia de nuestros antepasados (homínidos, primates, mamíferos y organismos más simples), lejos de ser fija e inflexible, está sujeta a variaciones por la evolución y la mutación.
En tal sentido su latencia no implica inactividad, ellos están en constante revisión, como todo el material genético, y su fin último es adaptativo. Ellos (los preconceptos) se transmiten a la descendencia donde se perpetúan, sobre la base que el soma muere, pero el mensaje de la vida, contenido en los óvulos y espermatozoides, es, al menos en teoría, inmortal, como señaló Freud en su ensayo Más allá del Principio del Placer(29).



1)Cook EH (Jr.). Genetics of Psychiatric Disorders: Where Have We Been and Where Are We Going?: American Journal of Psychaitry 2000 July; 157(7): 1039-1040
ajp.psychiatryonline.org/

2)Kandel E. A New Intellectual Framework for Psychiatry. American Journal of Psychiatry 1998 April; 155(4): 457-469 ajp.psychiatryonline.org/

3)Freud S. Obras Completas. Freud total 1.0 (versión electrónica)

4)Bryan Magee. Historia de la Filosofía. Art Blume; Barcelona: 1999

5)Darwin C. El Origen de las Especies. Editorial Bruguera; Barcelona: 1967

6)Hauser M. The Brain´s Number-Crunching. Science 19 November 1999; 286 (5444): 1483-1484 www.sciencemag.org

7)Saiz Ruiz J, Ibáñez Cuadrado A. Base genéticas de los trastornos mentales. Material introductorio del Máster de Neurociencias y Salud Mental (2000-2002). Programa NSM. UOC www.uoc.es

8) Wangensteen, O. S. El Proyecto Genoma Humano: Genes, Promesas y
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9)VandeBerg JL; Williams-Blangero S; Dyke B; Rogers J. Examining Priorities for a Primate Genome Project. Science 24 Novemeber 2000; 290(5496):1504-1505
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10)Ibáñez Cuadrado A. Material complementario al módulo: Base genéticas de los trastornos mentales. Material introductorio del Máster de Neurociencias y Salud Mental (2000-2002). Programa NSM. UOC www.uoc.es

11)Martín Carrasco M.. Aspectos genéticos de la enfermedad de Alzheimer. Interpsiquis. 2001; (2) www.psiquiatria.com/articulos/demencias/2299/

12)Conversación personal con Ramón Cacabelos. XVIII Congreso Venezolano de Psiquiatría. Octubre del 2000

13)Schenk D, Barbour R, Dunn W, Gordon G, Grajeda H, Guido T. Immunization with amyloid- attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 8 July 1999; 400: 173-177 www.nature.com/nature/

14)Willard HF. Artificial Chromosomes Coming to Life. Science 17 novemeber 2000; 290(5495): 1308-1309 www.sciencemag.org

15)Orgel L. A Simpler Nucleic Acid. Science 17 November 2000; 290(5495):1306-1307
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16)Venter G, Adams MD,Myers EW, Li PW, Mural RJ, Sutton GG. The Sequence of the Human Genome. Science 2001 Feb 12; 291(5507): 1304
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17)International Human Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 15 February 2001; 409, 860 - 921
www.nature.com/genomics/human/papers/articles.html

18)Entrevista con Lander E (Jefe del equipo encargado de trazar la secuencia del genoma en el Instituto Whitehead de Cambridge, Massachusetts. Grupo Consorcio Público Proyecto Genoma Humano). El genoma humano resulta ser más complejo: no todo está en los genes. CNNenEspañol.com; Febrero 12, 2001
www.cnnenespanol.com/2001/tec/02/12/genoma/index.html

19)Fraser AG; Kamath RS; Zipperlen P; Martínez-Campos M; Sohrmann M, and Ahringer J. Functional genomic analysis of C. elegans chromosome I by systematic RNA interference Nature 2000 Nov; 408: 325 - 330 (2000) www.nature.com/

20)Garbari A. Una Justificación Biolóogica de Inconsciente. Jano. Psiquiatría y Humanidades. Vol II (3) / 2000: 5-8
www.residentesdepsiquiatria.org.ve/articulos.htm

21)Velasco JM. Aportaciones desde la teoría de los sistemas complejos y la neurobiología en apoyo de un modelo psicodinámico. Revista Electrónica de Psiquiatría. PSIQUIATRIA.COM. marzo 1999; 3(1)
www.psiquiatria.com/articulos/neuropsiquiatria/diagnostico/1048/

22)Kandel ER; Squire LR. Breaking Down Scientific Barriers to the Study of Brain and Mind. Science 2000 Nov 10; 290(5494): 1113 - 1120 www.sciencemag.org

23)Freud S. "Die endliche und die unendliche Analyse". Gesammelte Werke. S. Fischer Verlag 1961 - Tomo XVI págs. 98 y 99. (trad. del alemán por Avenburg R)

24)Freud S. El Yo y el Ello. Obras Completas. Freud total 1.0 (versión electrónica)

25)Freud S. Tótem y Tabú. Obras Completas. Freud total 1.0 (versión electrónica)

26)Freud S. Múltiple Interés del Psicoanálisis: Obras Completas; Freud total 1.0 (versión electrónica)

27)Freud S. Moisés y la Religión Monoteísta: Tres Ensayos: Obras Completas; Freud total 1.0 (versión electrónica)

28)Li LL; Keverne EB; Aparicio SA; Ishino F; Barton SC; Surani MA. Regulation of Maternal Behavior and Offspring Growth by Paternally Expressed Peg 3. Science 9 April 1999; 284: 330-334 www.sciencemag.org

29)Freud S. Más allá del Principio del Placer. Obras Completas. Freud total 1.0 (versión electrónica)


 

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