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EL SÍNDROME X FRÁGIL: EL LARGO CAMINO HASTA EL

DIAGNÓSTICO

G. VALLEJO.

Licenciada en Farmacia. Miembro de la Asociación del Síndrome X Frágil de

Madrid.

 

Resumen. El Síndrome X Frágil está considerado como la primera causa de retraso mental

hereditario y la segunda cromosopatía en frecuencia tras el Síndrome de Down. A pesar

de ello, obtener el diagnóstico correcto así como la utilización para ello de las técnicas

adecuadas, sigue siendo un problema importante. Ello trae consigo una gran

incertidumbre en las familias que en muchos casos se traduce en varios años hasta

conocer cual es el problema que afecta a tu hijo.

 

OBJETIVO

 

El presente trabajo pretende resumir de forma muy simplificada la experiencia

vivida por la familia de un niño afectado del síndrome del cromosoma X frágil (SXF), se

recogen algunos de los aspectos médicos, como son, el diagnostico genético molecular, el

consejo genético, el fallo ovárico prematuro (POF) y los temblores cerebelosos, que de

forma directa han incidido sobre algunos de sus distintos miembros familiares.

 

INTRODUCCIÓN

 

Mi hijo pequeño fue diagnosticado de SXF hace sólo tres años, en aquel momento

el niño ya tenia 9 años y hasta entonces ningún especialista había emitido un diagnostico

clínico, aunque habíamos acudido a numerosos profesionales de la medicina en el

transcurso de todos esos años. El conocimiento del diagnóstico, por fin, ofreció a la

familia una explicación razonable y contundente a todas las especulaciones vertidas sobre

los trastornos que presentaba mi hijo.

 

Resulta paradójico que en el siglo XXI mucha gente todavía desconozcan la

existencia de este síndrome, algunos de ellos médicos, psicólogos o profesionales de la

educación. Sin embargo, el SXF es la causa más común de retraso mental (RM) hereditario

y una de las enfermedades genéticas más frecuentes, afecta aproximadamente a 1 de cada

4.000 hombres y a 1 de cada 6.000 mujeres en todo el mundo (1), se estima, además que 1

de cada 250 mujeres es portadora sana de este síndrome de origen monogénico.

 

El SXF es una enfermedad genética ligada al cromosoma X con un único gen

implicado, que se localiza en Xq27.3 y se reconoce como FMR1 (FRAGILE X Mental

 

 

 

 

 

 

Retardation FRAXA). Este gen tiene 17 exones y codifica una proteína de unión a ácido

ribonucléico (ARN).

 

La mutación génica causante del SXF fue identificada por varios grupos de

investigadores en 1991. La mutación consistía en la expansión anómala de un trinucleótido

repetitivo –CGG- ( citosina-guanina-guanina) en el primer exón del gen (2).

 

Estudios posteriores confirmaron que los alelos de individuos normales contenían < 50

repeticiones de CGG. Los portadores y portadoras, contenían entre 50 y 200 repeticiones de

CGG, a esta expansión se denomina como estado de premutación, llamada así porque los

individuos no manifiestan el síndrome, y los afectados con una expansión de >200

repeticiones de CGG donde se produce la mutación completa debida a una hipermetilación de la región promotora del gen FMR1 que implica la ausencia de expresión del gen con la

consiguiente falta de proteína y la aparición del síndrome. (Figura 1).

 

 

Figura 1. Gen FMR1. En el extremo 5’ del gen se muestran la elongación del trinucleotido CGG para

población normal (6-50), premutación (50-200), y mutación completa (>200).

 

 

La enfermedad está causada por la pérdida de una proteína esencial, llamada Proteína

del Retraso Mental X Frágil (FMRP). Al ser una proteína muy ubicua expresada en diferentes tejidos así como en el citoplasma celular produce importantes y muy diversas manifestaciones clínicas. La expresión de la proteína en adultos se ha comprobado que es predominante en cerebro, linfocitos y gónadas.

 

La función de la FMRP puede explicar la fisiopatología del SXF, esta proteína está

involucrada en la regulación de la traslación de las moléculas del ARN mensajero (ARNm)

de varias proteínas [3-4], algunas de ellas específicas de las células cerebrales. La traslación

se produce desde el núcleo de la célula hasta el citoplasma, donde la maquinaria responsable de la síntesis de las proteínas, que son los ribosomas, podrán leer o descodificar el ARNm, proceso conocido como traducción y lo que da las proteínas correspondientes.(Figura 2).

Figura 2: Esquema básico de los

niveles de regulación de la expresión

génica en eucariotas, proceso

intracelular de síntesis de proteínas.

 

 

Figura 2: Esquema básico de los niveles de regulación de la expresión génica en eucariotas, proceso

intracelular de síntesis de proteínas.

 

La FMRP puede regular el incremento o disminución de la producción de ciertas

proteínas cerebrales al unirse a las moléculas de ARNm de estas proteínas, influyendo, por

ello a la maquinaria celular responsable de la síntesis de proteínas.

 

Este tipo de regulación proteica es uno de los aspectos cruciales en toda vida celular y

en el caso de las células cerebrales, es esencial para aprender y formar la memoria.

 

Investigadores del laboratorio de Neurooncologia Molecular de la Universidad de

Rockefeller en colaboración con investigadores de la facultad de Medina de la Universidad de Emory y el Instituto Mental Howard Hughes [5-6] identificaron que la mayoría de los ARNm a los que se dirige la FMRP están implicados de una forma u otra en la biología de la sinapsis neuronal.

 

Por tanto la ausencia de una sola proteína FMRP produce el déficit de otras proteínas

dependientes, por lo que, aunque el gen mutado solo sea uno, las manifestaciones son diversas y muy variadas.

 

ASPECTOS CLÍNICOS : FENOTIPO FÍSICO Y CONDUCTUAL.

 

Las características clínicas que mi hijo ha presentado desde la primera infancia se

corresponden con bastantes de los aspectos de la clínica clásica descrita en el SXF.

 

Durante los primeros años de su vida algunas de las manifestaciones clínicas estaban

muy atenuadas, pero otras si que eran evidentes, sobre todo para nosotros los padres. Se

caracterizaban por un retraso cognitivo y conductual que con el paso de los años ha sido cada  vez más evidente.

De forma muy sintética se pueden resumir:

 

- Trastorno del lenguaje: el lenguaje apareció hacia los dos años y medio, siendo muy

pobre y repetitivo. La excelente memoria auditiva y la elevada capacidad de repetición

favoreció el proceso de adquisición del lenguaje. Además presentaba dificultades

práxicas ( dificultades para masticar, babeo..) que interfieren en la correcta articulación

de los sonidos (fonética). Esta dispraxia, unida a otras características como el ritmo

desigual del habla, mal ajuste del volumen, hacen difícil la inteligibilidad de su habla. El

uso del lenguaje se ve afectado también, presenta retraso en el desarrollo sintáctico,

además le cuesta mantener un tema de conversación si no es de su interés, mantener el

turno de palabra en las conversaciones, y en ocasiones repite de forma persistente

determinados temas no queriendo hablar de otras cosas. En estados de ansiedad o

angustia puede llegar a una disminución del habla, hablar mientras otra persona lo está

haciendo o en raras ocasiones la ausencia del habla.

 

- Retraso psicomotor: presentó desde el inicio del desarrollo un retraso en la adquisición

del área motora global; la sedestación hacia los 8- 9 meses, gateo fue casi nulo y muy

tardío, deambulación a los 17 meses. Estabilidad postural pobre al igual que un tono

muscular disminuido durante los primeros años, actualmente su control postural ha

evolucionado pero su tonicidad manual todavía no es correcta, dificultando las tareas

grafomotrices. Lenta y mala coordinación de movimientos, pobre motricidad fina (tareas

grafomotrices, usar tijeras, atar cordones), dificultades en la percepción espaciovisual,

tiene dificultad para seguir con la mirada de forma adecuada la trayectoria de un objeto

en movimiento así como para realizar determinadas praxias visuales, expresa inmadurez

perceptiva que se manifiesta en dificultades de traducción correcta de estímulos (

distorsión de la forma, fallos en la integración de las figuras, perseveración y rotación de

la forma) así como en la organización secuencial de sus actividades.

 

- Problemas de integración sensorial: desde los primeros años de vida pudimos observar

como existían síntomas relacionados con una disfunción de la integración sensorial

(DIS). Se sentía agobiado cuando se le quería besar o hacer una caricia evitándolas

muchas veces, determinadas texturas de ropa u objetos ( jugar con la arena en la playa) le

incomodaban. Los olores y sabores los percibe exageradamente siendo en muchas

ocasiones motivo de malestar. Los estímulos sonoros y visuales (luces intensas, música,

ruido), que se producen al ir a las grandes superficies o aglomeraciones le resultan

insoportables. La tendencia a evitar la mirada, escaso contacto visual, sobre todo con las

personas que le saludan o preguntan algo y no pertenecen a su entorno más próximo. En

general los problemas de integración sensorial casi siempre repercuten de forma

manifiesta en su conducta, ocasionando reacciones poco controladas y a veces

imprevisibles.

 

- Hiperactividad y déficit de atención (TDAH): desde muy pequeño presentó los siguientes

síntomas, falta de atención, exceso de actividad y gran impulsividad, como consecuencia

de ellas la utilización de la función ejecutiva se ha visto alterada. Las tareas que

requieren organización de trabajo, con organización de la información de manera

secuencial, planificación para el desarrollo de problemas, atención cambiante, etc... se

ven afectadas por el déficit de atención y por su gran impulsividad y todo esto asociado

además a la escasa respuesta de inhibición sensorial originan un déficit cognitivo global y

problemas conductuales.

 

- Problemas cardiacos: en la actualidad se ha detectado de forma muy leve un prolapso de

la válvula mitral y se valora periódicamente el crecimiento de la aorta ascendente (anillo

y unión sinotubular aórtico).

 

- Alteraciones del sueño: siempre presento dificultades para iniciar el sueño y sobre todo

para mantenerlo de forma regular durante toda la noche especialmente durante los ocho

primeros años de su vida. Actualmente el sueño lo mantiene de forma más regular pero

muy superficial, despertándose con cualquier ruido que se produzca cerca de su

dormitorio, por leve que sea.

 

- Alteraciones en el tejido conectivo: estas manifestaciones son de diferente naturaleza y

aparecieron desde los primeros años de su vida. Articulaciones laxas a causa de la

hipotonía y mal control de la cabeza, hiperextensibilidad metacarpo-falángica. La piel es

muy suave en la palma de sus manos. Sus problemas cardiacos tienen su origen en las

alteraciones del tejido conectivo. Características faciales del síndrome como son la cara

alargada, macrocefalia (perímetro craneal aumentado superior a dos desviaciones

 

 

estándares del perímetro craneal esperado para su edad ), paladar ojival, orejas

prominentes y ligeramente despegadas.

 

- Alteraciones de la conducta: siempre ha presentado una gran timidez (dificultades para

relacionarse con sus compañeros y con el adulto especialmente en sus primeros años de

escolaridad), cambios de humor y en determinadas situaciones con agresividad, ansiedad

social y ansiedad ante situaciones nuevas o elementos desconocidos, contacto visual

escaso, conductas motoras estereotipadas ( aleteo de manos, chuparse la ropa, taparse la

cara, estereotipias verbales), conducta obsesiva, psicosis, baja tolerancia a la frustración.

La hiperactividad y déficit de atención anteriormente mencionados fueron observados

desde que acudió a la guardería con dos años de edad.

 

 

INTERVENCIÓN MULTIDISCIPLINAR

 

El amplio espectro de alteraciones que presentaba el niño hizo necesario que durante

todos estos años acudiésemos a diferentes profesionales de la medicina y de la psicología

para tratar de encontrar un diagnóstico y tratar de solucionar de forma adecuada todos estos

problemas. Los distintos pediatras a los que acudimos no observaron un trastorno claro en su desarrollo durante los dos primeros años, así que, de forma intuitiva fuimos acudiendo a

diferentes especialistas, necesitando de una intervención multidisciplinar (médicos,

psicólogos, logo-foniátricas, pedagogos).

 

Durante nueve años sólo obtuvimos como diagnóstico “Retraso madurativo general”

por causa desconocida, hasta que por fin un neurólogo infantil tras una completa evaluación

clínica solicitó entre otras pruebas analíticas un cariotipo para el estudio de SXF. El resultado fue: “cariotipo con un porcentaje de 12% de metafases con fragilidad para el cromosoma X”, hecho que permitió conocer el diagnóstico definitivo.

 

A continuación figura la relación del personal multidisciplinar consultado y el número

de los diferentes profesionales por especialidad a los que acudimos, algunos de ellos

realizaron con mi hijo durante años programas individuales con sesiones de trabajo diarias

para potenciar sus dificultades específicas, de forma periódica se realizaban exámenes y

evaluaciones y recibió tratamiento farmacológico de acuerdo con los síntomas clínicos

conductuales y cognitivos que presentaba necesitando de controles periódicos y épocas de

descanso.

 

 

Los programas de apoyo que desde los tres años recibió en diferentes centros escolares y

extraescolares fueron: estimulación precoz que constaba de estimulación psicomotriz,

estimulación general del lenguaje y logopedia, intervención educativa, programa de

modificación de conducta orientado a desarrollar conductas más adaptativas que le

permitieran integrarse más adecuadamente con los otros niños en el medio escolar,

intervención sensitivomotora oral, habilidades sociales.

 

Estudios psicológicos : algunos se realizaron desde los tres años y con periodicidad anual.

Se utilizaron cuestionarios de conducta infantil de Conners y de Achenbach con puntuaciones sintomáticas de hiperactividad y problemas de atención. Se aplicaron diferentes escalas de inteligencia ( McCarthy, Wechsler-WISC, Terman-Merrill) de aptitudes y psicomotricidad. Los resultados se clasificaron en deficiencia mental moderada.

 

Las valoraciones neurológicas comenzaron antes de los dos años de edad, consistieron en:

 

? ? Ecográfia cerebral vía transfontanela cuando tenia 17 meses, concluyendo mínima

distensión del III ventrículo.

 

? ? Estudios EEG, el primer registro mostró la existencia de una disfunción de las

estructuras reguladoras centroencefálicas, actualmente los registros presentan

actividad bioeléctrica normal.

 

? ? Cartografia cerebral que se realizó cuando el niño tenía 5 años informando una

electrogénesis cerebral pobremente estructurada y lábil sin actividad lesiva.

? ? TAC craneal con 5 años que resultó normal, excepto un discreto aumento del III

ventrículo, zonas laterales en sus astas posteriores, más acusadas en el lado

derecho.

 

Valoración genética: estudio citogenético, el cariotipo convencional resulto normal.

 

Tratamientos farmacológicos: desde los 3 años ha recibido múltiples tratamientos

farmacológicos. Para el trastorno TDAH el Metilfenidato ha funcionado muy bien para su

déficit de atención e hiperactividad. Comenzó con 5 años y actualmente sigue con este

tratamiento, descansando en período vacacional.

 

Los productos naturales como la levadura de cerveza se le administraban durante estos

tres últimos años para sus trastornos de conducta (irritabilidad y síntomas obsesivos),

especialmente en primavera y otoño, épocas donde estos trastornos se agudizaban. Con el

inicio de la pubertad, además, se ha comenzado con un tratamiento antipsicótico, Risperidona, pues sus conductas agresivas y síntomas obsesivos se han pronunciado.

 

El ácido fólico se utilizo durante algunos meses como antipsicótico pero no resultó eficaz

en el niño. Desde que tenía 3 años se le pautó G.A.B.O.B. y Piriotioxina para una mejor

oxigenación y activación de las células nerviosas, además de un derivado vitamínico dirigido a mejorar sus capacidades de alerta neurológicas, estos preparados los tomó durante varios años.

 

DIAGNÓSTICO GENÉTICO MOLECULAR

 

En la actualidad el diagnostico del SXF para afectados y sobre todo para portadores

debe realizarse por técnicas de biología molecular, estudiando directamente por PCR

(reacción en cadena de la polimerasa) y/o Southern-blot la zona de los CGG del gen FMR1

previa extracción de una muestra de sangre.

 

El protocolo de actuación consta de las siguientes etapas.

 

- Técnica de screening por PCR: esta técnica es sencilla y rápida, permite obtener

información sobre el número exacto de repeticiones de un individuo (7-8), pero no sobre

la metilación, además presenta algún inconveniente, pues los alelos con un número

elevado de repeticiones (CGG)n son muy difíciles de amplificar, en general alelos de

más de 100 repeticiones no se consiguen amplificar por PCR. Por tanto mujeres que

presenten la mutación completa podrían aparecer como falsos negativos, siendo

necesario combinar esta técnica con el análisis de Southern-blot.

 

Este análisis tiene importancia en el consejo genético de los portadores, ya que existe una

relación directa entre el número de repeticiones y la probabilidad de que se produzca la

expansión de premutación a mutación completa en la siguiente meiosis y por lo tanto la

posibilidad de tener hijos afectados.

 

- Técnica de Souther-blot: permite estudiar conjuntamente el tamaño de la expansión

(CGG)n y el estado de metílación de la isla CpG adyacente al gen FMR1. Es un estudio

largo, laborioso y costoso que no todos los laboratorios tienen montado, pero permite

caracterizar a todos los individuos relacionados con el SXF (mutación completa o

permutados), con o sin afectación. La técnica consiste en que el extracto de ADN

obtenido de la muestra de sangre del paciente y tras una digestión con el enzima EcoRI y

posterior hibridación con la sonda StB12.3 sea detectado con métodos

quimioluminiscentes (7-8).

 

- La técnica citogenética de cultivos de linfocitos (cariotipo) en medios deficientes en ácido

fólico (9) fue la técnica de elección en los años 80 pero actualmente está desterrada por

las técnicas de biología molecular principalmente porque es una técnica que ofrecía

resultados con “falsos negativos” en un porcentaje nada despreciable, es decir en

individuos afectados no se detectaba la fragilidad del cromosoma X. Se considera un

resultado confirmatorio de fragilidad del cromosoma X frágil cuando se comprobaba la

existencia de un porcentaje > 4% de metafases del cultivo de linfocitos, la fragilidad

consistía en la ruptura del extremo distal del brazo largo del cromosoma X.

 

De tal forma que individuos que hayan sido únicamente analizados por técnicas de

citogenética con resultados negativos o positivos deben ser de nuevo analizados por

técnicas de molecular.

 

- Una técnica totalmente diferente a las anteriores es la que se basa en le detección directa

de FMRP in células sanguíneas (10). Donde pequeñas cantidades de células sanguíneas

son visualizadas por reacción immumohistoquímica con la ayuda de un anticuerpo

específico para FMRP. El método es rápido y más barato que las técnicas de biología

molecular. Presenta un gran inconveniente, con este análisis no se detectan estados de

premutación ya que estos individuos sintetizan cantidades normales de FMRP y tampoco

es útil en mujeres afectadas pudiendo resultar falsos negativos debido a la inactivación al

azar de uno de los cromosomas X.

 

- Recientemente se ha introducido una nueva forma de análisis de la expresión de FMRP

mediante el estudio de las raíces de cabello [11-12], como método de cribado de SXF

entre varones con retraso mental sin diagnosticar. Sus principales ventajas son la facilidad

para la obtención de la muestra, test económico y la buena correlación entre el nivel de

expresión de la FMRP en raíces de cabello y el grado de RM ( todavía pendiente de

confirmar), ya que la proximidad anatómica del cabello, origen ectodérmico, al igual que

el tejido cerebral, ofrecerían un patrón de expresión de FMRP similar.

 

Nuestra experiencia familiar comenzó con el diagnostico de mi hijo mediante técnicas

citogenéticas, posteriormente se realizaron las técnicas de biología molecular confirmando el resultado obtenido en la primera prueba. Además se realizó el estudio familiar por técnicas de biología molecular en todos aquellos miembros de la familia que se consideraron de interés. El estudio alcanzo a tres generaciones.

 

Incluso se valoró la expresión de FMRP mediante el estudio de las raíces de cabello,

en algunos familiares (portadores de la premutación y afectados) pudiendo comprobar la

buena correlación entre el nivel de expresión de la proteína y el grado de RM.

 

Estos diagnósticos permitieron y permitirán en un futuro que se pueda realizar el

consejo genético en nuestra familia.

 

CONSEJO GENÉTICO

 

El asesoramiento genético es muy importante para todas aquellas familias donde

alguno de sus miembros ha sido diagnosticado con SXF. Posiblemente estas familias deseen tener en un futuro más hijos, siendo necesario que su genetista les informe de cual sería el riesgo de transmitir a su descendencia esta enfermedad genética. Se debe explicar claramente el patrón hereditario y el tipo de pruebas que deberían realizarse los distintos miembros familiares, pues es posible que existan otros individuos con la mutación completa ( con o sin afectación especialmente las mujeres), y/o miembros portadores de la premutación con riesgo de transmitir a su descendientes la mutación completa.

 

El consejo genético supone además informar a la familia acerca de las posibilidades

existentes en la actualidad de tener descendencia sin riesgos de transmitir esta patología. Para ello existe la opción de recurrir a un diagnóstico prenatal molecular del SXF mediante la utilización de varias técnicas moleculares [13-14] (Souther Blot , de PCR y a veces

marcadores polimorfos del tipo microsatélite cercanos al gen FMR1), en muestras de

vellosidades coriales de 13 semanas de gestación, es una prueba muy fiable aunque difícil

técnicamente lo que requiere que su realización se practique en laboratorios de genética (15) con gran experiencia en este campo.

 

El diagnóstico preimplantancional otra opción de reciente implantación en la sanidad

española, hasta la fecha muy pocos laboratorios españoles pueden realizar este tipo de análisis (16), donde se realizan las pruebas moleculares en los embriones obtenidos por fertilización in vitro y sólo se implantan aquellos que no hayan heredado el cromosoma mutado o premutado.

 

FALLO OVÁRICO PREMATURO EN LAS MUJERES PORTADORAS DE LA

PREMUTACIÓN

 

El fallo ovárico prematuro (POF) es una de las manifestaciones más comunes en las

mujeres portadoras de la premutación (entre 50 y 200 repeticiones CGG) (17), son mujeres

que generalmente no manifiestan ningún rasgo clínico de SXF y sintetizan proteína FMRP en cantidades normales.

 

El POF se define como un defecto del desarrollo del ovario que origina una

menopausia antes de los 40 años y se caracteriza por niveles bajos de estrógenos en suero y

elevados de gonadotropinas (18).

 

La incidencia del POF en la población general es del 1%, sin embargo algunos

estudios realizados en los últimos años ponen de manifiesto que este porcentaje es mucho

mayor en las mujeres portadoras de la premutación del SXF. Según datos obtenidos en

población española la incidencia es del 12.2% [19-20] y recogiendo otros estudios de

poblaciones americanas se han detectado en un 16 a 24 % [21-22]. Sorprendentemente en las mujeres con la mutación completa no se inicia la menopausia precozmente.

Aquellas mujeres portadoras de la premutación deberían conocer por su ginecólogo o

genetista el riesgo de tener una menopausia prematura, siendo recomendable que la

planificación familiar contemple la posibilidad de que su periodo reproductivo finalice

prematuramente.

 

El incremento tan marcado de POF en la población de mujeres portadoras de la

premutación frente a la población general, la incidencia es de 11 veces superior que la

estimada en la población general [19-20] , hace aconsejable que se estudie la zona repetitiva CGG del gen FMR1 cuando en las consultas ginecológicas se presenten mujeres con FOP.

 

La experiencia personal en esta manifestación clínica es la siguiente, casualmente

inicie la menopausia precozmente, además el estudio genético molecular por técnicas de PCR confirmo como era previsible mi situación de mujer portadora de la premutación para el SXF.

 

TEMBLORES CEREBELOSOS EN VARONES ANCIANOS CON PREMUTACIÓN

 

Recientemente se ha descrito por un equipo de trabajo de la universidad de California

en Davis, dirigido por Randi J. Hagerman, un hallazgo clínico denominado síndrome del

temblor cerebeloso y atrofia cortical cerebelosa en hombres de edad avanzada con la

premutación del SXF (23), consistente en un temblor cerebeloso que empezó a manifestarse

en varones con edades comprendidas entre 50 y 60 años, inicialmente interfería en la

capacidad para escribir, posteriormente también se comprometieron las capacidades para

vestirse , conducir , comer, etc. Estos varones con premutación (78 y 98 repeticiones de CGG)

presentaban una capacidad intelectual normal o dotada durante su vida, pero en el momento

del inicio de los temblores demostraron déficit en la función ejecutiva y casi todos ellos

déficit cognitivos, con pérdida de la memoria y habilidades visuespaciales.

 

La resonancia magnética cerebral mostró: ventrículos dilatados, ligera atrofia cortical

y atrofia cerebelosa grave. Los problemas motores progresaron con empeoramiento del

temblor, seguido de ataxia y caídas frecuentes en algunos casos, perdiendo incluso la

capacidad para caminar (24). Algunos de estos pacientes manifestaban características

parkinsonianas, como cara de máscara o temblores en fase de relajación. Finalmente muchos de estos enfermos fueron diagnosticados con enfermedad de Parkinson atípica. Debido a la atrofia cerebral en estas personas es muy posible que ocurra la muerte cerebral en el SNC.

 

Se observaron ansiedad, reclusión e inestabilidad de humor en varios de estos varones,

estos hallazgos fueron constatados por otros grupos de trabajo en varones portadores de la

premutación, describiendo un significativo incremento de estos trastornos con el paso de la

edad (25). De todo esto se podría suponer que el sistema límbico tambíen se ve afectado.

 

Todos los varones con este síndrome neurológico tienen niveles elevados de ARNm

del gen denominado FMR1 (25) y niveles normales o límites de la proteína FMRP.

Usando el método cuantitativo (fluorescencia) transcriptasa inversa de la reacción en

cadena de la polimerasa (RT-PCR) demostraron que varones portadores de la premutación

con repeticiones de CGG entre 55- 100, la concentración ARNm de FMR1 se hallaba de 2 a

4 veces más elevada de lo normal y en hombres con 100- 200 repeticiones de CGG se elevaba de 4 a 10 veces por encima de lo normal [26-27].

 

El equipo de Hagerman elabora la siguiente hipótesis para tratar de explicar la

elevación del ARNm de FRM1 y su relación con síndrome del temblor cerebeloso:

 

Las elevaciones de ARNm en el fenotipo molecular de los varones con premutación

pueden reflejar un fallo en la traducción del ARNm a la proteína FMRP y la falta de eficiencia de esta traducción es parcialmente compensada con incrementos en la actividad

transcripcional. Asimismo se sugiere que la elevación de ARNm o el déficit moderado de

FMRP puede generar afectación en el SNC en los varones portadores de forma retardada.

 

Mi padre y por tanto abuelo materno de mi hijo desde hace casi 20 años presenta un

temblor cerebeloso que ha sido diagnosticado como enfermedad de Parkinson atípica, la

evolución de su cuadro clínico coincide con todo lo descrito anteriormente, además el estudio genético molecular mediante la técnica de PCR, confirmó su status de premutación para el SXF.

 

El fenotipo molecular de varón con premutación que presenta mí padre y sus

temblores cerebelosos podrían tener una relación directa, de acuerdo con la hipótesis

elaborada por el equipo de Hagerman. Actualmente los niveles de ARNm del gen FMR1 no

han sido valorados.

 

CONCLUSIONES

- El conocimiento claro del fenotipo clínico y conductual del SXF por parte de los

pediatras, neuropediatras, psiquiatras, educadores y psicólogos infantiles permitiría

detectar precozmente a los posibles individuos afectados con SXF.

 

- El diagnóstico del síndrome debe ser realizado por centros de genética mediante la

utilización de diferentes técnicas de biología molecular, en aquellas personas afectadas o

asintomáticas, con estatus de mutación completa o de premutación.

 

- Cuando se diagnostica un individuo con el SXF se debe hacer un estudio familiar y

evaluar al resto de los miembros familiares que tengan riesgo de haber heredado el

cromosoma X alterado o aquellos que sin presentar patología puedan ser portadores de la

premutación y por tanto poseer grandes posibilidades de tener hijos afectados.

 

- El consejo genético permite a las familias afectadas la posibilidad de tener descendencia

sana utilizando diagnósticos preventivos de la patología como son el diagnóstico prenatal

o como alternativa el diagnóstico preimplantancional.

 

- El diagnóstico precoz de los individuos afectados con SXF ofrecerá la posibilidad de que

estos puedan ser tratados adecuadamente por un equipo multidisciplinar, con seguimiento

médico, tratamiento farmacológico y con programas de estimulación precoz, integración

sensorial, tratamiento psicopedagógico y conductual que permitirán desarrollar al

máximo sus potenciales individuales y proporcionaran una mejor integración en esta

sociedad.

 

- El estatus de premutación está estrechamente relacionado con determinados aspectos

clínicos como son FOP en mujeres o temblores cerebelosos en varones de edad avanzada

y diagnosticados con enfermedad parkinsoniana. El conocimiento por parte de los

ginecólogos y neurólogos de esta relación aconsejaría realizar un estudio de la zona

repetitiva CGG del gen FMR1 en estas personas.

 

Agradecimientos. A todos los miembros de mi familia que realizaron una lectura critica

de este trabajo. A mis padres por todo lo que en sus vidas me enseñaron y trasmitieron hasta el final de sus días.

 

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