EL
SÍNDROME X FRÁGIL: EL LARGO CAMINO HASTA EL
DIAGNÓSTICO
G.
VALLEJO.
Licenciada
en Farmacia. Miembro de la Asociación del Síndrome X Frágil de
Madrid.
Resumen.
El Síndrome X Frágil está considerado como la primera causa de retraso mental
hereditario
y la segunda cromosopatía en frecuencia tras el Síndrome de Down. A pesar
de
ello, obtener el diagnóstico correcto así como la utilización para ello de
las técnicas
adecuadas,
sigue siendo un problema importante. Ello trae consigo una gran
incertidumbre
en las familias que en muchos casos se traduce en varios años hasta
conocer
cual es el problema que afecta a tu hijo.
OBJETIVO
El
presente trabajo pretende resumir de forma muy simplificada la experiencia
vivida
por la familia de un niño afectado del síndrome del cromosoma X frágil (SXF),
se
recogen
algunos de los aspectos médicos, como son, el diagnostico genético molecular,
el
consejo
genético, el fallo ovárico prematuro (POF) y los temblores cerebelosos, que de
forma
directa han incidido sobre algunos de sus distintos miembros familiares.
INTRODUCCIÓN
Mi
hijo pequeño fue diagnosticado de SXF hace sólo tres años, en aquel momento
el
niño ya tenia 9 años y hasta entonces ningún especialista había emitido un
diagnostico
clínico,
aunque habíamos acudido a numerosos profesionales de la medicina en el
transcurso
de todos esos años. El conocimiento del diagnóstico, por fin, ofreció a la
familia
una explicación razonable y contundente a todas las especulaciones vertidas
sobre
los
trastornos que presentaba mi hijo.
Resulta
paradójico que en el siglo XXI mucha gente todavía desconozcan la
existencia
de este síndrome, algunos de ellos médicos, psicólogos o profesionales de la
educación.
Sin embargo, el SXF es la causa más común de retraso mental (RM) hereditario
y
una de las enfermedades genéticas más frecuentes, afecta aproximadamente a 1
de cada
4.000
hombres y a 1 de cada 6.000 mujeres en todo el mundo (1), se estima, además que
1
de
cada 250 mujeres es portadora sana de este síndrome de origen monogénico.
El
SXF es una enfermedad genética ligada al cromosoma X con un único gen
implicado, que se
localiza en Xq27.3 y se reconoce como FMR1 (FRAGILE X Mental
Retardation
FRAXA). Este gen tiene 17 exones y codifica una proteína de unión a ácido
ribonucléico
(ARN).
La
mutación génica causante del SXF fue identificada por varios grupos de
investigadores
en 1991. La mutación consistía en la expansión anómala de un trinucleótido
repetitivo
–CGG- ( citosina-guanina-guanina) en el primer exón del gen (2).
Estudios
posteriores confirmaron que los alelos de individuos normales contenían < 50
repeticiones
de CGG. Los portadores y portadoras, contenían entre 50 y 200 repeticiones de
CGG,
a esta expansión se denomina como estado de premutación, llamada así porque
los
individuos
no manifiestan el síndrome, y los afectados con una expansión de >200
repeticiones
de CGG donde se produce la mutación completa debida a una hipermetilación de
la región promotora del gen FMR1 que implica la ausencia de expresión del gen
con la
consiguiente
falta de proteína y la aparición del síndrome. (Figura 1).
Figura
1. Gen
FMR1. En el extremo 5’ del gen se muestran la elongación del trinucleotido
CGG para
población
normal (6-50), premutación (50-200), y mutación completa (>200).
La
enfermedad está causada por la pérdida de una proteína esencial, llamada
Proteína
del
Retraso Mental X Frágil (FMRP). Al ser una proteína muy ubicua expresada en
diferentes tejidos así como en el citoplasma celular produce importantes y muy
diversas manifestaciones clínicas. La expresión de la proteína en adultos se
ha comprobado que es predominante en cerebro, linfocitos y gónadas.
La
función de la FMRP puede explicar la fisiopatología del SXF, esta proteína
está
involucrada
en la regulación de la traslación de las moléculas del ARN mensajero (ARNm)
de
varias proteínas [3-4], algunas de ellas específicas de las células
cerebrales. La traslación
se
produce desde el núcleo de la célula hasta el citoplasma, donde la maquinaria
responsable de la síntesis de las proteínas, que son los ribosomas, podrán
leer o descodificar el ARNm, proceso conocido como traducción y lo que da las
proteínas correspondientes.(Figura 2).
Figura
2: Esquema
básico de los
niveles
de regulación de la expresión
génica
en eucariotas, proceso
intracelular
de síntesis de proteínas.
Figura
2: Esquema
básico de los niveles de regulación de la expresión génica en eucariotas,
proceso
intracelular
de síntesis de proteínas.
La
FMRP puede regular el incremento o disminución de la producción de ciertas
proteínas
cerebrales al unirse a las moléculas de ARNm de estas proteínas, influyendo,
por
ello
a la maquinaria celular responsable de la síntesis de proteínas.
Este
tipo de regulación proteica es uno de los aspectos cruciales en toda vida
celular y
en
el caso de las células cerebrales, es esencial para aprender y formar la
memoria.
Investigadores
del laboratorio de Neurooncologia Molecular de la Universidad de
Rockefeller
en colaboración con investigadores de la facultad de Medina de la Universidad
de Emory y el Instituto Mental Howard Hughes [5-6] identificaron que la mayoría
de los ARNm a los que se dirige la FMRP están implicados de una forma u otra en
la biología de la sinapsis neuronal.
Por
tanto la ausencia de una sola proteína FMRP produce el déficit de otras proteínas
dependientes,
por lo que, aunque el gen mutado solo sea uno, las manifestaciones son diversas
y muy variadas.
ASPECTOS
CLÍNICOS : FENOTIPO FÍSICO Y CONDUCTUAL.
Las
características clínicas que mi hijo ha presentado desde la primera infancia
se
corresponden
con bastantes de los aspectos de la clínica clásica descrita en el SXF.
Durante
los primeros años de su vida algunas de las manifestaciones clínicas estaban
muy
atenuadas, pero otras si que eran evidentes, sobre todo para nosotros los
padres. Se
caracterizaban
por un retraso cognitivo y conductual que con el paso de los años ha sido cada vez más evidente.
De
forma muy sintética se pueden resumir:
-
Trastorno del lenguaje: el lenguaje apareció hacia los dos años y medio,
siendo muy
pobre
y repetitivo. La excelente memoria auditiva y la elevada capacidad de repetición
favoreció
el proceso de adquisición del lenguaje. Además presentaba dificultades
práxicas
( dificultades para masticar, babeo..) que interfieren en la correcta articulación
de
los sonidos (fonética). Esta dispraxia, unida a otras características como el
ritmo
desigual
del habla, mal ajuste del volumen, hacen difícil la inteligibilidad de su
habla. El
uso
del lenguaje se ve afectado también, presenta retraso en el desarrollo sintáctico,
además
le cuesta mantener un tema de conversación si no es de su interés, mantener el
turno
de palabra en las conversaciones, y en ocasiones repite de forma persistente
determinados
temas no queriendo hablar de otras cosas. En estados de ansiedad o
angustia
puede llegar a una disminución del habla, hablar mientras otra persona lo está
haciendo
o en raras ocasiones la ausencia del habla.
-
Retraso psicomotor: presentó desde el inicio del desarrollo un retraso en la
adquisición
del
área motora global; la sedestación hacia los 8- 9 meses, gateo fue casi nulo y
muy
tardío, deambulación
a los 17 meses. Estabilidad postural pobre al igual que un tono
muscular
disminuido durante los primeros años, actualmente su control postural ha
evolucionado
pero su tonicidad manual todavía no es correcta, dificultando las tareas
grafomotrices.
Lenta y mala coordinación de movimientos, pobre motricidad fina (tareas
grafomotrices,
usar tijeras, atar cordones), dificultades en la percepción espaciovisual,
tiene
dificultad para seguir con la mirada de forma adecuada la trayectoria de un
objeto
en
movimiento así como para realizar determinadas praxias visuales, expresa
inmadurez
perceptiva
que se manifiesta en dificultades de traducción correcta de estímulos (
distorsión
de la forma, fallos en la integración de las figuras, perseveración y rotación
de
la
forma) así como en la organización secuencial de sus actividades.
-
Problemas de integración sensorial: desde los primeros años de vida pudimos
observar
como
existían síntomas relacionados con una disfunción de la integración
sensorial
(DIS).
Se sentía agobiado cuando se le quería besar o hacer una caricia evitándolas
muchas
veces, determinadas texturas de ropa u objetos ( jugar con la arena en la playa)
le
incomodaban.
Los olores y sabores los percibe exageradamente siendo en muchas
ocasiones
motivo de malestar. Los estímulos sonoros y visuales (luces intensas, música,
ruido),
que se producen al ir a las grandes superficies o aglomeraciones le resultan
insoportables.
La tendencia a evitar la mirada, escaso contacto visual, sobre todo con las
personas
que le saludan o preguntan algo y no pertenecen a su entorno más próximo. En
general
los problemas de integración sensorial casi siempre repercuten de forma
manifiesta
en su conducta, ocasionando reacciones poco controladas y a veces
imprevisibles.
-
Hiperactividad y déficit de atención (TDAH): desde muy pequeño presentó los
siguientes
síntomas,
falta de atención, exceso de actividad y gran impulsividad, como consecuencia
de
ellas la utilización de la función ejecutiva se ha visto alterada. Las tareas
que
requieren
organización de trabajo, con organización de la información de manera
secuencial,
planificación para el desarrollo de problemas, atención cambiante, etc... se
ven
afectadas por el déficit de atención y por su gran impulsividad y todo esto
asociado
además
a la escasa respuesta de inhibición sensorial originan un déficit cognitivo
global y
problemas
conductuales.
-
Problemas cardiacos: en la actualidad se ha detectado de forma muy leve un
prolapso de
la
válvula mitral y se valora periódicamente el crecimiento de la aorta
ascendente (anillo
y
unión sinotubular aórtico).
-
Alteraciones del sueño: siempre presento dificultades para iniciar el sueño y
sobre todo
para
mantenerlo de forma regular durante toda la noche especialmente durante los ocho
primeros
años de su vida. Actualmente el sueño lo mantiene de forma más regular pero
muy
superficial, despertándose con cualquier ruido que se produzca cerca de su
dormitorio,
por leve que sea.
-
Alteraciones en el tejido conectivo: estas manifestaciones son de diferente
naturaleza y
aparecieron
desde los primeros años de su vida. Articulaciones laxas a causa de la
hipotonía
y mal control de la cabeza, hiperextensibilidad metacarpo-falángica. La piel es
muy
suave en la palma de sus manos. Sus problemas cardiacos tienen su origen en las
alteraciones
del tejido conectivo. Características faciales del síndrome como son la cara
alargada,
macrocefalia (perímetro craneal aumentado superior a dos desviaciones
estándares
del perímetro craneal esperado para su edad ), paladar ojival, orejas
prominentes
y ligeramente despegadas.
-
Alteraciones de la conducta: siempre ha presentado una gran timidez
(dificultades para
relacionarse
con sus compañeros y con el adulto especialmente en sus primeros años de
escolaridad),
cambios de humor y en determinadas situaciones con agresividad, ansiedad
social
y ansiedad ante situaciones nuevas o elementos desconocidos, contacto visual
escaso,
conductas motoras estereotipadas ( aleteo de manos, chuparse la ropa, taparse la
cara,
estereotipias verbales), conducta obsesiva, psicosis, baja tolerancia a la
frustración.
La
hiperactividad y déficit de atención anteriormente mencionados fueron
observados
desde
que acudió a la guardería con dos años de edad.
INTERVENCIÓN
MULTIDISCIPLINAR
El
amplio espectro de alteraciones que presentaba el niño hizo necesario que
durante
todos
estos años acudiésemos a diferentes profesionales de la medicina y de la
psicología
para
tratar de encontrar un diagnóstico y tratar de solucionar de forma adecuada
todos estos
problemas.
Los distintos pediatras a los que acudimos no observaron un trastorno claro en
su desarrollo durante los dos primeros años, así que, de forma intuitiva
fuimos acudiendo a
diferentes
especialistas, necesitando de una intervención multidisciplinar (médicos,
psicólogos,
logo-foniátricas, pedagogos).
Durante
nueve años sólo obtuvimos como diagnóstico “Retraso madurativo general”
por
causa desconocida, hasta que por fin un neurólogo infantil tras una completa
evaluación
clínica
solicitó entre otras pruebas analíticas un cariotipo para el estudio de SXF.
El resultado fue: “cariotipo con un porcentaje de 12% de metafases con
fragilidad para el cromosoma X”, hecho que permitió conocer el diagnóstico
definitivo.
A
continuación figura la relación del personal multidisciplinar consultado y el
número
de
los diferentes profesionales por especialidad a los que acudimos, algunos de
ellos
realizaron
con mi hijo durante años programas individuales con sesiones de trabajo diarias
para
potenciar sus dificultades específicas, de forma periódica se realizaban exámenes
y
evaluaciones
y recibió tratamiento farmacológico de acuerdo con los síntomas clínicos
conductuales
y cognitivos que presentaba necesitando de controles periódicos y épocas de
descanso.
Los
programas de apoyo que desde los tres años recibió en diferentes centros
escolares y
extraescolares
fueron: estimulación precoz que constaba de estimulación psicomotriz,
estimulación
general del lenguaje y logopedia, intervención educativa, programa de
modificación
de conducta orientado a desarrollar conductas más adaptativas que le
permitieran
integrarse más adecuadamente con los otros niños en el medio escolar,
intervención
sensitivomotora oral, habilidades sociales.
Estudios
psicológicos : algunos se realizaron desde los tres años y con periodicidad
anual.
Se
utilizaron cuestionarios de conducta infantil de Conners y de Achenbach con
puntuaciones sintomáticas de hiperactividad y problemas de atención. Se
aplicaron diferentes escalas de inteligencia ( McCarthy, Wechsler-WISC,
Terman-Merrill) de aptitudes y psicomotricidad. Los resultados se clasificaron
en deficiencia mental moderada.
Las
valoraciones neurológicas comenzaron antes de los dos años de edad,
consistieron en:
?
? Ecográfia cerebral vía
transfontanela cuando tenia 17 meses, concluyendo mínima
distensión
del III ventrículo.
?
? Estudios EEG, el primer
registro mostró la existencia de una disfunción de las
estructuras
reguladoras centroencefálicas, actualmente los registros presentan
actividad
bioeléctrica normal.
?
? Cartografia cerebral que se
realizó cuando el niño tenía 5 años informando una
electrogénesis
cerebral pobremente estructurada y lábil sin actividad lesiva.
?
? TAC craneal con 5 años que
resultó normal, excepto un discreto aumento del III
ventrículo,
zonas laterales en sus astas posteriores, más acusadas en el lado
derecho.
Valoración
genética: estudio citogenético, el cariotipo convencional resulto normal.
Tratamientos
farmacológicos: desde los 3 años ha recibido múltiples tratamientos
farmacológicos.
Para el trastorno TDAH el Metilfenidato ha funcionado muy bien para su
déficit
de atención e hiperactividad. Comenzó con 5 años y actualmente sigue con este
tratamiento,
descansando en período vacacional.
Los
productos naturales como la levadura de cerveza se le administraban durante
estos
tres
últimos años para sus trastornos de conducta (irritabilidad y síntomas
obsesivos),
especialmente
en primavera y otoño, épocas donde estos trastornos se agudizaban. Con el
inicio
de la pubertad, además, se ha comenzado con un tratamiento antipsicótico,
Risperidona, pues sus conductas agresivas y síntomas obsesivos se han
pronunciado.
El
ácido fólico se utilizo durante algunos meses como antipsicótico pero no
resultó eficaz
en
el niño. Desde que tenía 3 años se le pautó G.A.B.O.B. y Piriotioxina para
una mejor
oxigenación y
activación de las células nerviosas, además de un derivado vitamínico
dirigido a mejorar sus capacidades de alerta neurológicas, estos preparados los
tomó durante varios años.
DIAGNÓSTICO
GENÉTICO MOLECULAR
En
la actualidad el diagnostico del SXF para afectados y sobre todo para portadores
debe
realizarse por técnicas de biología molecular, estudiando directamente por PCR
(reacción
en cadena de la polimerasa) y/o Southern-blot la zona de los CGG del gen FMR1
previa
extracción de una muestra de sangre.
El
protocolo de actuación consta de las siguientes etapas.
-
Técnica de screening por PCR: esta técnica es sencilla y rápida, permite
obtener
información
sobre el número exacto de repeticiones de un individuo (7-8), pero no sobre
la
metilación, además presenta algún inconveniente, pues los alelos con un número
elevado
de repeticiones (CGG)n son muy difíciles de amplificar, en general alelos de
más
de 100 repeticiones no se consiguen amplificar por PCR. Por tanto mujeres que
presenten
la mutación completa podrían aparecer como falsos negativos, siendo
necesario
combinar esta técnica con el análisis de Southern-blot.
Este
análisis tiene importancia en el consejo genético de los portadores, ya que
existe una
relación
directa entre el número de repeticiones y la probabilidad de que se produzca la
expansión
de premutación a mutación completa en la siguiente meiosis y por lo tanto la
posibilidad
de tener hijos afectados.
-
Técnica de Souther-blot: permite estudiar conjuntamente el tamaño de la
expansión
(CGG)n
y el estado de metílación de la isla CpG adyacente al gen FMR1. Es un estudio
largo,
laborioso y costoso que no todos los laboratorios tienen montado, pero permite
caracterizar
a todos los individuos relacionados con el SXF (mutación completa o
permutados),
con o sin afectación. La técnica consiste en que el extracto de ADN
obtenido
de la muestra de sangre del paciente y tras una digestión con el enzima EcoRI y
posterior
hibridación con la sonda StB12.3 sea detectado con métodos
quimioluminiscentes
(7-8).
-
La técnica citogenética de cultivos de linfocitos (cariotipo) en medios
deficientes en ácido
fólico
(9) fue la técnica de elección en los años 80 pero actualmente está
desterrada por
las
técnicas de biología molecular principalmente porque es una técnica que ofrecía
resultados
con “falsos negativos” en un porcentaje nada despreciable, es decir en
individuos
afectados no se detectaba la fragilidad del cromosoma X. Se considera un
resultado
confirmatorio de fragilidad del cromosoma X frágil cuando se comprobaba la
existencia
de un porcentaje > 4% de metafases del cultivo de linfocitos, la fragilidad
consistía
en la ruptura del extremo distal del brazo largo del cromosoma X.
De
tal forma que individuos que hayan sido únicamente analizados por técnicas de
citogenética
con resultados negativos o positivos deben ser de nuevo analizados por
técnicas de
molecular.
-
Una técnica totalmente diferente a las anteriores es la que se basa en le
detección directa
de
FMRP in células sanguíneas (10). Donde pequeñas cantidades de células sanguíneas
son
visualizadas por reacción immumohistoquímica con la ayuda de un anticuerpo
específico
para FMRP. El método es rápido y más barato que las técnicas de biología
molecular.
Presenta un gran inconveniente, con este análisis no se detectan estados de
premutación
ya que estos individuos sintetizan cantidades normales de FMRP y tampoco
es
útil en mujeres afectadas pudiendo resultar falsos negativos debido a la
inactivación al
azar
de uno de los cromosomas X.
-
Recientemente se ha introducido una nueva forma de análisis de la expresión de
FMRP
mediante
el estudio de las raíces de cabello [11-12], como método de cribado de SXF
entre
varones con retraso mental sin diagnosticar. Sus principales ventajas son la
facilidad
para
la obtención de la muestra, test económico y la buena correlación entre el
nivel de
expresión
de la FMRP en raíces de cabello y el grado de RM ( todavía pendiente de
confirmar),
ya que la proximidad anatómica del cabello, origen ectodérmico, al igual que
el
tejido cerebral, ofrecerían un patrón de expresión de FMRP similar.
Nuestra
experiencia familiar comenzó con el diagnostico de mi hijo mediante técnicas
citogenéticas,
posteriormente se realizaron las técnicas de biología molecular confirmando el
resultado obtenido en la primera prueba. Además se realizó el estudio familiar
por técnicas de biología molecular en todos aquellos miembros de la familia
que se consideraron de interés. El estudio alcanzo a tres generaciones.
Incluso
se valoró la expresión de FMRP mediante el estudio de las raíces de cabello,
en
algunos familiares (portadores de la premutación y afectados) pudiendo
comprobar la
buena
correlación entre el nivel de expresión de la proteína y el grado de RM.
Estos
diagnósticos permitieron y permitirán en un futuro que se pueda realizar el
consejo
genético en nuestra familia.
CONSEJO
GENÉTICO
El
asesoramiento genético es muy importante para todas aquellas familias donde
alguno
de sus miembros ha sido diagnosticado con SXF. Posiblemente estas familias
deseen tener en un futuro más hijos, siendo necesario que su genetista les
informe de cual sería el riesgo de transmitir a su descendencia esta enfermedad
genética. Se debe explicar claramente el patrón hereditario y el tipo de
pruebas que deberían realizarse los distintos miembros familiares, pues es
posible que existan otros individuos con la mutación completa ( con o sin
afectación especialmente las mujeres), y/o miembros portadores de la premutación
con riesgo de transmitir a su descendientes la mutación completa.
El
consejo genético supone además informar a la familia acerca de las
posibilidades
existentes
en la actualidad de tener descendencia sin riesgos de transmitir esta patología.
Para ello existe la opción de recurrir a un diagnóstico prenatal molecular del
SXF mediante la utilización de varias técnicas moleculares [13-14] (Souther
Blot , de PCR y a veces
marcadores
polimorfos del tipo microsatélite cercanos al gen FMR1), en muestras de
vellosidades
coriales de 13 semanas de gestación, es una prueba muy fiable aunque difícil
técnicamente
lo que requiere que su realización se practique en laboratorios de genética
(15) con gran experiencia en este campo.
El
diagnóstico preimplantancional otra opción de reciente implantación en la
sanidad
española,
hasta la fecha muy pocos laboratorios españoles pueden realizar este tipo de análisis
(16), donde se realizan las pruebas moleculares en los embriones obtenidos por
fertilización in vitro y sólo se implantan aquellos que no hayan heredado el
cromosoma mutado o premutado.
FALLO
OVÁRICO PREMATURO EN LAS MUJERES PORTADORAS DE LA
PREMUTACIÓN
El
fallo ovárico prematuro (POF) es una de las manifestaciones más comunes en las
mujeres
portadoras de la premutación (entre 50 y 200 repeticiones CGG) (17), son
mujeres
que
generalmente no manifiestan ningún rasgo clínico de SXF y sintetizan proteína
FMRP en cantidades normales.
El
POF se define como un defecto del desarrollo del ovario que origina una
menopausia
antes de los 40 años y se caracteriza por niveles bajos de estrógenos en suero
y
elevados
de gonadotropinas (18).
La
incidencia del POF en la población general es del 1%, sin embargo algunos
estudios
realizados en los últimos años ponen de manifiesto que este porcentaje es
mucho
mayor
en las mujeres portadoras de la premutación del SXF. Según datos obtenidos en
población
española la incidencia es del 12.2% [19-20] y recogiendo otros estudios de
poblaciones
americanas se han detectado en un 16 a 24 % [21-22]. Sorprendentemente en las
mujeres con la mutación completa no se inicia la menopausia precozmente.
Aquellas
mujeres portadoras de la premutación deberían conocer por su ginecólogo o
genetista
el riesgo de tener una menopausia prematura, siendo recomendable que la
planificación
familiar contemple la posibilidad de que su periodo reproductivo finalice
prematuramente.
El
incremento tan marcado de POF en la población de mujeres portadoras de la
premutación
frente a la población general, la incidencia es de 11 veces superior que la
estimada
en la población general [19-20] , hace aconsejable que se estudie la zona
repetitiva CGG del gen FMR1 cuando en las consultas ginecológicas se presenten
mujeres con FOP.
La
experiencia personal en esta manifestación clínica es la siguiente,
casualmente
inicie
la menopausia precozmente, además el estudio genético molecular por técnicas
de PCR confirmo como era previsible mi situación de mujer portadora de la
premutación para el SXF.
TEMBLORES
CEREBELOSOS EN VARONES ANCIANOS CON PREMUTACIÓN
Recientemente
se ha descrito por un equipo de trabajo de la universidad de California
en
Davis, dirigido por Randi J. Hagerman, un hallazgo clínico denominado síndrome
del
temblor
cerebeloso y atrofia cortical cerebelosa en hombres de edad avanzada con la
premutación
del SXF (23), consistente en un temblor cerebeloso que empezó a manifestarse
en
varones con edades comprendidas entre 50 y 60 años, inicialmente interfería en
la
capacidad
para escribir, posteriormente también se comprometieron las capacidades para
vestirse
, conducir , comer, etc. Estos varones con premutación (78 y 98 repeticiones de
CGG)
presentaban
una capacidad intelectual normal o dotada durante su vida, pero en el momento
del
inicio de los temblores demostraron déficit en la función ejecutiva y casi
todos ellos
déficit
cognitivos, con pérdida de la memoria y habilidades visuespaciales.
La
resonancia magnética cerebral mostró: ventrículos dilatados, ligera atrofia
cortical
y
atrofia cerebelosa grave. Los problemas motores progresaron con empeoramiento
del
temblor,
seguido de ataxia y caídas frecuentes en algunos casos, perdiendo incluso la
capacidad
para caminar (24). Algunos de estos pacientes manifestaban características
parkinsonianas,
como cara de máscara o temblores en fase de relajación. Finalmente muchos de
estos enfermos fueron diagnosticados con enfermedad de Parkinson atípica.
Debido a la atrofia cerebral en estas personas es muy posible que ocurra la
muerte cerebral en el SNC.
Se
observaron ansiedad, reclusión e inestabilidad de humor en varios de estos
varones,
estos
hallazgos fueron constatados por otros grupos de trabajo en varones portadores
de la
premutación,
describiendo un significativo incremento de estos trastornos con el paso de la
edad
(25). De todo esto se podría suponer que el sistema límbico tambíen se ve
afectado.
Todos
los varones con este síndrome neurológico tienen niveles elevados de ARNm
del
gen denominado FMR1 (25) y niveles normales o límites de la proteína FMRP.
Usando
el método cuantitativo (fluorescencia) transcriptasa inversa de la reacción en
cadena
de la polimerasa (RT-PCR) demostraron que varones portadores de la premutación
con
repeticiones de CGG entre 55- 100, la concentración ARNm de FMR1 se hallaba de
2 a
4
veces más elevada de lo normal y en hombres con 100- 200 repeticiones de CGG se
elevaba de 4 a 10 veces por encima de lo normal [26-27].
El
equipo de Hagerman elabora la siguiente hipótesis para tratar de explicar la
elevación
del ARNm de FRM1 y su relación con síndrome del temblor cerebeloso:
Las
elevaciones de ARNm en el fenotipo molecular de los varones con premutación
pueden
reflejar un fallo en la traducción del ARNm a la proteína FMRP y la falta de
eficiencia de esta traducción es parcialmente compensada con incrementos en la
actividad
transcripcional.
Asimismo se sugiere que la elevación de ARNm o el déficit moderado de
FMRP
puede generar afectación en el SNC en los varones portadores de forma
retardada.
Mi
padre y por tanto abuelo materno de mi hijo desde hace casi 20 años presenta un
temblor
cerebeloso que ha sido diagnosticado como enfermedad de Parkinson atípica, la
evolución
de su cuadro clínico coincide con todo lo descrito anteriormente, además el
estudio genético molecular mediante la técnica de PCR, confirmó su status de
premutación para el SXF.
El
fenotipo molecular de varón con premutación que presenta mí padre y sus
temblores
cerebelosos podrían tener una relación directa, de acuerdo con la hipótesis
elaborada
por el equipo de Hagerman. Actualmente los niveles de ARNm del gen FMR1 no
han
sido valorados.
CONCLUSIONES
-
El conocimiento claro del fenotipo clínico y conductual del SXF por parte de
los
pediatras,
neuropediatras, psiquiatras, educadores y psicólogos infantiles permitiría
detectar
precozmente a los posibles individuos afectados con SXF.
-
El diagnóstico del síndrome debe ser realizado por centros de genética
mediante la
utilización
de diferentes técnicas de biología molecular, en aquellas personas afectadas o
asintomáticas,
con estatus de mutación completa o de premutación.
-
Cuando se diagnostica un individuo con el SXF se debe hacer un estudio familiar
y
evaluar
al resto de los miembros familiares que tengan riesgo de haber heredado el
cromosoma
X alterado o aquellos que sin presentar patología puedan ser portadores de la
premutación
y por tanto poseer grandes posibilidades de tener hijos afectados.
-
El consejo genético permite a las familias afectadas la posibilidad de tener
descendencia
sana
utilizando diagnósticos preventivos de la patología como son el diagnóstico
prenatal
o
como alternativa el diagnóstico preimplantancional.
-
El diagnóstico precoz de los individuos afectados con SXF ofrecerá la
posibilidad de que
estos
puedan ser tratados adecuadamente por un equipo multidisciplinar, con
seguimiento
médico,
tratamiento farmacológico y con programas de estimulación precoz, integración
sensorial,
tratamiento psicopedagógico y conductual que permitirán desarrollar al
máximo
sus potenciales individuales y proporcionaran una mejor integración en esta
sociedad.
-
El estatus de premutación está estrechamente relacionado con determinados
aspectos
clínicos
como son FOP en mujeres o temblores cerebelosos en varones de edad avanzada
y
diagnosticados con enfermedad parkinsoniana. El conocimiento por parte de los
ginecólogos
y neurólogos de esta relación aconsejaría realizar un estudio de la zona
repetitiva
CGG del gen FMR1 en estas personas.
Agradecimientos.
A todos los miembros de mi familia que realizaron una lectura critica
de
este trabajo. A mis padres por todo lo que en sus vidas me enseñaron y
trasmitieron hasta el final de sus días.
BIBLIOGRAFÍA
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Turner G, Webb T, Wake S, Robinson S,. Prevalence of fragile X syndrome.Am J
Med Genet. 1996;64:
196-197.
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Fu YH, Kuhl DP, Pizzuti A, Pieretti M, Sutcliffe JS, Richards S et al.
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