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Los niños modificados genéticamente por la técnica de transferencia ooplásmica : un paso decisivo en el uso de la mitocondria como herramienta de la terapia génica.

Alfonso Martínez-Conde Ph. D. y Pilar Mayor Ph. D.

Profesores Titulares del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.

La mitocondria humana ha saltado a un primer plano recientemente con motivo de la noticia difundida por los medios de comunicación de todo el mundo sobre el nacimiento de los primeros niños modificados genéticamente en la línea germinal.
Este acontecimiento nos invita a reflexionar públicamente sobre sus implicaciones científicas y éticas.

La mitocondria es un orgánulo citoplasmático característico de las células eucariontes : levaduras, plantas, y animales.

Sus funciones metabólicas son fundamentales para la vida celular. En la figura superior podemos ver esquematizadas algunas de las funciones mitocondriales que son esenciales para el organismo, como son : la oxidación de piruvato procedente de la glucolisis, oxidación de ácidos grasos, ciclo de los ácidos tricarboxílicos, formación de cuerpos cetónicos en los órganos cetogénicos y su utilización en los no cetogénicos, transporte de electrones, fosforilación oxidativa, etc. Actualmente conocemos que tiene también un papel importante en la apoptosis o  suicidio celular, y como consecuencia en el cáncer.


¿Como es este orgánulo desde el punto de vista genético ?
La mitocondria posee un gran número de proteínas para realizar las funciones metabólicas que hemos citado anteriormente, pero también dispone de otras para mantener su estructura, para duplicarse, etc. Esas proteínas mitocondriales tienen dos orígenes:
De origen mitocondrial : proteínas mitocondriales codificadas por el DNA mitocondrial. Existe un grupo de 13 proteínas mitocondriales que son codificadas por genes ubicados en el DNA mitocondrial.
De origen nuclear - citosólico :  existen varios cientos de proteínas mitocondriales humanas. Esto significa que a excepción de las 13 mencionadas, el resto son codificadas por genes localizados en el DNA nuclear; es decir, en el genoma nuclear formado por los 46 cromosomas del núcleo, y posteriormente los mRNAs son traducidos en el citosol.

La diferencia de tamaño entre ambos genomas ( mitocondrial y cromosómico ) es muy grande, de forma que el pequeño cromosoma circular de DNA mitocondrial tiene un tamaño de 16.569 pares de bases frente a los 3.000 millones de pares de bases del genoma nuclear ( para un juego de 23 cromosomas o número haploide, elevándose a 6.000 millones de pares de bases en los 46 cromosomas ).

El número de genes en el DNA mitocondrial es de 37,  frente a los 30.000 - 40.000 genes calculados del DNA cromosómico nuclear.
Una peculiaridad del DNA mitocondrial es que procede en su práctica totalidad de la madre, mientras que el DNA cromosómico procede de los dos progenitores en partes equivalentes ( 23 cromosomas son aportados por cada progenitor ). Esto es importante para los estudiosos de la antropología humana, pero también para los genetistas humanos, puesto que un buen número de enfermedades genéticas son causadas por mutaciones que afectan a este pequeño número de genes mitocondriales.

Baste como botón de muestra las mutaciones puntuales ( cambio de una base por otra ) que causan más de 50 patologías distintas conocidas en humanos, entre las cuales resaltamos la Encefalomiopatia Mitocondrial , Acidosis Lactica, y episodios similares a Infarto ( MELAS ), Neuropatia Óptica Hereditaria de Leber ( LHON ), Enfermedad Multisistemica Mitocondrial, Encefalomiopatía Mitocondrial, Miopatía Mitocondrial ( MM ), debilidad Neurogénica de musculo, Ataxia, y Retinitis Pigmentosa ( NARP ), Enfermedad de Leigh, Encefalopatia Mitocondrial Progresiva ( PEM ), Intolerancia al Ejercicio, y un largo etcétera. Esta relación de patologías se refiere solamente a mutaciones puntuales, a ello habría que añadir un buén número de enfermedades causadas por otras mutaciones como son las delecciones de fragmentos de DNA.

Cuando el espermatozoide fecunda al óvulo, el DNA mitocondrial del espermatozoide es degradado enzimáticamente, de tal forma que el zigoto ya no tendrá cantidades detectables de DNA mitocondrial procedente del hombre. Esto significa que todo el DNA mitocondrial de cualquier persona procede de su madre.
Pero conceptualmente esto tiene una trascendencia : significa que el DNA mitocondrial de una mujer es parte del genoma de su linea germinal, puesto que lo transmite a su descendencia, en tanto el hombre no puede transmitirlo a su descendencia y por ello el DNA mitocondrial del varón no puede ser conceptuado como parte del genoma de la línea germinal.

¿ Que ha ocurrido en New Jersey ( USA ) para que la comunidad científica y el conjunto de las sociedades desarrolladas se hayan visto convulsionadas por un acontecimiento aparentemente tan normal como es la fecundación " in vitro " ?.
La fecundación " in vitro " es hoy una práctica habitual, que permite acceder a la posibilidad de procrear a parejas que de otra forma no podrían hacerlo. Sin embargo, hasta ahora esta técnica solo implicaba a dos personas : una donante del óvulo y un donante de los espermatozoides. Aunque se han planteado discusiones éticas en el caso de que la donante del óvulo ( madre genética ) fuese una persona distinta a la que desarrolla el nuevo ser ( madre fisiológica ), estas situaciones han creado más expectación que polémica real.

En New Jersey se han utilizado dos óvulos distintos para producir un nuevo óvulo que es fecundado " in vitro " por los espermatozoides. 

El Dr. Jacques Cohen, director científico del New Jersey's Institute for Reproductive Medicine and Science of St. Barnabas ha afirmado que durante los últimos cuatro años han nacido 15 niños en dicha clínica utilizando el método de fecundación denominado " transferencia ooplásmica ". A este número hay que añadir otros 15 niños nacidos gracias a ésta técnica en otras clínicas.
La técnica consiste en la inyección del citoplasma del óvulo de una donadora fértil en el óvulo de una mujer infertil. Como consecuencia de la transferencia del ooplasma ( citoplasma ) de un óvulo a otro, se produce la transferencia de mitocondrias desde la donadora. Esto se ha comprobado en dos de los 15 casos de New Jersey. 

Como consecuencia, el niño nacerá con genes de tres progenitores, puesto que tendrá mitocondrias de la madre infértil y de la mujer donadora ( fértil ), y por lo tanto tendrá DNA mitocondrial de las dos mujeres.
Esto proporcionará en un futuro próximo un sistema sencillo y decisivo de terapia génica para evitar enfermedades genéticas mitocondriales en la descendencia, debidas a mutaciones en el DNA mitocondrial de la madre.
Cohen ha escrito en el British Journal of Human Reproduction que este es el primer caso de modificación genética en la linea germinal del que resulta un nacimiento normal.

Obviamente las niñas que han recibido DNA mitocondrial de las mujeres donadoras son capaces ahora de transmitir dicho DNA adquirido artificialmente a sus descendientes de una forma normal. Por ello podemos decir que su línea germinal ha sido modificada genéticamente, aunque no manipulada con técnicas de ingeniería genética.

 No ocurre lo mismo con los niños varones, puesto que sus mitocondrias no se transmiten a la descendencia y por lo tanto su DNA mitocondrial no se pueden conceptuar como DNA de la línea germinal.

A pocos especialistas en Bioética se les pudo pasar por la cabeza que sus disquisiciones sobre la moralidad de la manipulación genética de la línea germinal de una persona pudiese chocar contra este pequeño cromosoma circular de 16.569 pares de bases, y que además lo harían con cuatro años de retraso, habiendo existido modificación genética pero sin manipulación de los genes, y siendo esta modificación de la línea germinal una consecuencia de la tecnología empleada con otro objetivo.
Por si esto fuera poco nos podemos encontrar ante un problema de difícil solución en una sociedad democrática : 
La legislación de diversos países dará su visto bueno al nacimiento de niños mediante esta técnica, puesto que sus leyes permiten la modificación genética de células somáticas, pero no así de las células de la línea germinal, lo cual ocurre en los varones puesto que su DNA mitocondrial es somático, y aún estando en las células sexuales masculinas, sin embargo no es un DNA transmisible a sus descendientes.
Caso distinto será el de las niñas, cuyo DNA mitocondrial se transmite a sus descendientes. ¿ Es correcto éticamente predeterminar que el nuevo ser sea varón para así cumplir unas leyes que no preveían esta situación ?.

Estamos ante un tema complejo desde los puntos de vista ético y jurídico, que habrá que abordar con sabiduría salomónica por parte de científicos y legisladores.

Si tienes alguna sugerencia escribeme a: 

manuel_gonzalez_3@ucab.edu.ve

 

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